華人科學家成功設計新型納米顆粒疫苗 可抵抗多種亞型流感病毒感染

導讀

流感一直是威脅人類公共衛生健康,導致人類死亡的重要病因之一。預防流感最有效的措施是接種流感疫苗，然而現用流感疫苗的保護效果嚴格受到疫苗株與病毒流行株表面抗原匹配程度的影響，難以有效應對因病毒發生抗原漂移或抗原轉換而產生的無法預料的流行或大流行。研發能夠誘導廣譜免疫反應的通用流感疫苗已經成為流感疫苗研發的重要趨勢。近日，來自喬治亞州立大學的華人科學家在Nature Communications雜誌在線發表了題為「Double-layered protein nanoparticles induce broad protection against divergent influenza A viruses」的研究論文，該研究團隊聯合應用流感病毒保守的保護性抗原Matrix protein 2 胞外區（M2e）和血凝素柄部（HA stalk domain）並藉助納米技術成功合成的雙層蛋白納米顆粒廣譜流感疫苗，研究證實該疫苗能夠在小鼠模型中抵抗多種亞型的流感病毒感染，為廣譜流感疫苗研製提供了一種新的策略選擇。該論文通訊作者為喬治亞州立大學生物醫學研究所副研究員王寶忠博士（Bao-Zhong Wang），第一作者為喬治亞州立大學生物醫學研究所鄧雷（Lei Deng）博士。

甲型流感病毒通過抗原突變逃離群體免疫壓力，這樣季節性流感病毒疫苗需要每年更新以應對新的流行毒株。美國CDC報道近13年來甲型流感疫苗的保護效率僅為1%至6%。2009年H1N1大流行在爆發後的12個月內造成了全球2萬人死亡。高死亡率的人感染禽流感病例也對公共衛生安全與經濟發展帶來嚴重影響。因此，我們急需一種能提供廣譜免疫保護的甲型流感疫苗來應對未來的流感威脅。

Matrix protein 2 胞外區（M2e）的氨基酸序列在季節性人流感病毒中高度保守。但是病毒感染並不會在人體內產生較高滴度的抗M2e的抗體。通常科研人員會將M2e融合在蛋白載體或形成四聚體等高級結構進而增強M2e的免疫原性。多拷貝M2e也 會顯著增強M2e抗體滴度。目前TCN-032 M2e人源化抗體已經在臨床試驗中證明安全並有保護性效果。血凝素柄部的氨基酸序列和空間結構相較於高度變異的頭部要保守得多，近年來也成為研發廣譜流感疫苗的重要靶點之一。伴隨著廣譜的中和性抗體的成功分離和人工製作，目前一些基於血凝素柄部的疫苗已成功構建並在動物模型中證實有免疫保護作用。

該團隊利用納米技術成功合成的雙層蛋白納米顆粒廣譜流感疫苗。該疫苗內層核為多拷貝M2e重組蛋白，外層穩定地化學交聯上血凝素柄部重組蛋白。該項納米顆粒製作技術無需自裝配蛋白（例如HBc和ferritin）的參與並避免產生脫靶免疫反應。

為了確定納米顆粒疫苗的免疫和保護效果，研究人員通過肌肉注射給小鼠進行了兩次免疫，結果顯示該納米顆粒疫苗在免疫小鼠體內產生較強的長期的保護免疫反應，並提供完全保護作用抵抗H1N1，H3N2，H5N1和H7N9的感染（PR8 backboned H5N1和H7N9），並顯著降低了小鼠肺部病毒的數量。研究結果表明HA柄部和M2e的結合免疫策略能提高廣譜免疫保護的效果，而納米顆粒形式能提供長效免疫反應並且為其他疫苗研發和給葯系統研究提供新思路。

免疫保護機制研究表明基於M2e和血凝素柄部的流感疫苗主要通過誘導抗體依賴型細胞毒性作用和抗體依賴型細胞吞噬作用實現免疫保護作用。研究顯示免疫血清對季節性流感病毒有中和作用。

「疫苗是防止流感死亡最有效的方法，但是病毒變化太快，你每年必須不斷接受新的疫苗。」Bao-Zhong Wang說道，他是喬治亞州立大學生物醫學研究所副教授。「我們試圖開發新型疫苗以避免每年注射疫苗。我們正在開發一種通用的流感疫苗。你不需要每年改變注射疫苗的類型，因為它是通用的，可以保護你免受許多病毒疫苗的感染。」 「我們想做的事情是誘導機體對病毒的表面糖蛋白產生反應，而不是頭部部分。你可以通過這種方式對抗一系列流感病毒，因為所有的病毒都具有這個相同的莖結構域。但是這個莖結構域本身並不穩定，因此我們使用了一種特殊的方式使這種疫苗包含莖結構域。我們成功了！我們將這個莖結構域組裝進一個蛋白質納米顆粒中形成疫苗。蛋白一旦進入納米顆粒內部，它就不容易降解。我們的免疫細胞具有較好的吞噬顆粒的能力，因此這種納米顆粒比可溶性蛋白質誘導免疫反應的能力強很多。」

「疫苗由高度保守的結構域組成。這也是它誘導產生的免疫反應能提供廣泛保護的原因。」Lei Ding說道，他是該研究第一作者，喬治亞州立大學生物醫學研究所博士後研究員。「季節性流感疫苗會誘導針對HA分子頭部的強烈免疫反應，但是這個部分是高度易變的，這也是我們每年都需要注射新疫苗的原因。我們的疫苗克服了這個問題，但是是否能在人體內誘導長期免疫反應，我們還需要進一步在臨床試驗中測試才能確認。」據悉，目前實驗室計劃在實驗動物雪貂模型中測試該疫苗的免疫反應的保護性和長期性。

本期編輯：rojjer 資料來源：Deng lei 博士（特此致謝！）

★

★

喜歡這篇文章嗎？立刻分享出去讓更多人知道吧！