中華克隆猴「萌翻」世界

近日，中國科學院神經科學研究所的孫強團隊宣布，攻克了克隆靈長類動物這一世界難題，首次成功以體細胞克隆出了兩隻獼猴。該項成果以封面文章發表於生物學頂尖學術期刊《細胞》上。

①體細胞克隆靈長類面臨巨大障礙

早在20多年前，克隆羊就已誕生。之後數年內，小鼠、豬、牛、馬、狗、貓等動物被成功克隆了出來，但是，以體細胞克隆猴一直沒有成功。

體細胞克隆就是將體細胞的細胞核取出，替換掉卵細胞的細胞核。這個新進入到卵細胞的細胞核會「被迫」做起卵細胞核的工作，「指揮」這個卵細胞發育成一個完整個體。這有點類似於給電腦硬體重新編程。

以體細胞克隆靈長類之所以異常艱難，在很大程度上是因為靈長類動物的卵細胞和體細胞細胞核都「特別矯情」。一方面，靈長類的卵細胞「極為敏感」，哪怕是極輕微擠壓都可能導致其異常分裂，何況是更換移植細胞核這樣的「大手術」；另一方面，靈長類的體細胞細胞核「非常戀舊」，就算將其移植過去，「換崗」成功，也難以讓它努力「工作」，重編程不是難以啟動，就是半途而廢。

正是由於困難重重，科學家以體細胞克隆靈長類的努力一直都歸於失敗，以至於一些業內知名科學家曾斷言，基於綿羊「多莉」的體細胞克隆技術實現克隆猴是「行不通的」。

②「神功」+「神秘」配方成就中華克隆猴

資料顯示，中國科學家利用獼猴胎兒的體細胞作為細胞核的來源，共向21隻代孕母猴移植79個克隆胚胎，其中6隻成功懷孕，最終生下體細胞克隆猴「中中」和「華華」，它們已存活約1年。

雖然實驗成功率有待提高，但是中國科學家已經攻克了這一公認的世界難題。他們成功的原因總結起來有兩個方面：一是多年持之以恆努力鑽研，勤學苦練出顯微操作「神功」；二是在借鑒國際同行研究的基礎上，大膽創新出一個「神秘」配方。

劉真是實驗團隊主要成員之一，他歷時3年，練就了一手顯微操作細胞核移植的絕活。據報道，他能在10秒內對卵母細胞進行細胞去核操作，在15秒之內將體細胞注入到卵母細胞。因為操作越快，卵細胞受損就越小，這一神速正是實驗成功的最重要基礎之一。摸索出破除制約體細胞重編程障礙的「神秘」配方是實驗團隊成功的另一大秘訣，而該配方正是得益於國際同行的研究成果。10多年前，一個日本研究團隊發現一種抑製劑能提高克隆效率。之後，美國華裔科學家張毅實驗室發現一種酶，可以大大提升重編程效率。孫強團隊則將抑製劑和酶結合起來，並摸索出兩者的理想濃度組合，形成「神秘」配方。由此可見，中華克隆猴是世界科學共同體一起努力的結果，是世界科技融合發展的結晶。當然，在此過程中，中國科學家的突出貢獻有目共睹。

③率先開啟以獼猴為實驗動物模型的時代

「這是許多專家一直認為不可能實現的重大技術突破！」國際細胞治療協會主席、醫學科學家約翰·拉斯科對中國科學家的突出貢獻深表讚歎。他說：「來自中國科學院的作者們報道了體細胞核移植和化學重編程產生的克隆獼猴出生了以及頭一個星期的生長情況。相似的技術20年前曾經用來製備多莉羊，但是這一次來自上海的科學家利用聰明的化學方法和操作技巧，攻克了多年來導致克隆猴失敗的障礙。」

美國得克薩斯大學西南醫學中心助理教授吳軍表示，培育出中華克隆猴是一項「里程碑工作」。作為業內人士，吳軍曾參與培育人豬嵌合體胚胎以及美國首次人類胚胎基因編輯等工作。他說，猴子是最接近人的靈長類動物，「可以做人類疾病的靈長類動物模型」。

關於中華克隆猴的價值，孫強團隊所在的中科院神經科學研究所在官方網站上也給予了充分闡釋：體細胞克隆猴的重要性在於能在一年內產生大批遺傳背景相同的模型猴。使用體細胞在體外有效地做基因編輯，準確地篩選基因型相同的體細胞，然後用核移植方法產生基因型完全相同的大批胚胎，用母猴載體懷孕出生一批基因編輯和遺傳背景相同的猴群。這是製作腦科學研究和人類疾病動物模型的關鍵技術。

這一成功標誌著中國將率先開啟以獼猴作為實驗動物模型的時代，這一突破也實現了領跑、彎道超車等的目標，進一步鞏固了中國科學家在相關國際大科學計劃中的主導地位。

鏈接一

開闢醫學新境界

猴子是神經科學領域不可或缺的實驗動物。如果對比其他動物的大腦，就會發現，放眼自然界只有猴子的大腦能與人類的比肩。

猴子能模擬許多人類的行為和決策，經過訓練的猴子甚至可以跟人下棋打牌。它們甚至不用訓練就懂得「察言觀色」——實驗室里相當一部分猴子都知道研究生可以欺負，但是導師可惹不起。

猴子會出現非常類似於人類的腦部疾病，包括孤獨症、抑鬱症、帕金森等。有望利用基因編輯與克隆技術，科學家迅速製作出相關的猴模型，並藉助模型研究疾病的發病機制，試驗新的治療方法。人類對上述疾病的理解將出現質的飛躍。

我們至今對大腦思維背後的神經學機制知之甚少。克隆猴技術取得的突破，將可能幫助人類破解大腦作出決策的「演算法」。有了克隆猴，人類或將可以自由地在靈長類動物身上應用「光遺傳」（結合光學與遺傳學手段，精確控制特定神經元活動的技術）等技術，在基因和神經環路層面洞悉靈長類的大腦——這對於理解人類的大腦有著非比尋常的意義。

克隆猴將有望開闢基因治療新境界。在此之前，由於幾乎不可能製造出帶有遺傳病的猴模型，因此基因治療的概念在動物實驗和人體實驗之間一直存在著巨大鴻溝。少數在人體上的嘗試也面臨倫理指責。而現在，這一切都將成為過往。說不定，在未來的醫院，維修基因也會像治療人體器官一樣，成為必備的科目。

我們有幸見證一個偉大時代的開始，更可以期待一個更加美好的未來。

鏈接二

克隆：寶刀未老

克隆最大優勢在於培育基因編輯動物。對於科學家而言，編輯體外培養細胞的基因較容易，編輯動物個體基因則極為困難，而克隆相當於是將養在盤子里的細胞變成養在籠子里的動物。細胞有什麼樣的基因，動物就有一模一樣的基因——這對於製造基因編輯動物而言意義重大，因此克隆曾是製作基因編輯動物為數不多的技術選擇之一。

CRISPR/Cas9出現改變了這一狀況，該基因編輯技術極為高效，在小鼠等動物身上很輕鬆就能直接編輯動物個體的基因，那還要克隆作甚？一時間，原本熙熙攘攘的克隆技術研究變得門庭冷落，放眼全球，只剩少數一些機構還在繼續堅持研究。

既然猴子貌似根本無法克隆，那麼就用CRISPR/Cas9來編輯猴子的基因好了。然而，猴子好像就是有某種非要跟新技術過不去的體質——克隆搞不定，CRISPR/Cas9居然也不給力。在小鼠身上運行流暢的技術用於猴子身上，基因編輯效率少說降九成。2014年，中科院昆明動物研究所的季維智研究員率先將CRISPR/Cas9用在獼猴身上，結果效率低得可怕，獼猴渾身上下的細胞中被成功編輯的微乎其微，只有用很精密的生物學檢測手段才能查出來。

雖然中國科學家經過一系列改進，將基因編輯猴推進到了能夠實用的程度，也進入了國際前列，比如，培育出過帶有特定遺傳病的猴子模型，但存在周期漫長或是適用範圍窄等問題。

驀然回首，人們發現，克隆技術其實並未過時，中國科學家近日成功以體細胞培育出克隆猴表明，該技術依然是製造基因編輯猴模型的最佳選項。

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