Nature盤點2017年度6類腫瘤重要治療進展，值得收藏！

現在不讀Nature，過年還怎麼吹牛？

作者丨鯨魚

來源丨醫學界腫瘤頻道

拐一年搖一年緣分吶，又到了一年一度辭舊迎新（歡歡喜喜過大年）的總結（放飛）時刻。如同寒假前要經歷期末考試一樣，每個人都要拎一拎過去的一年中，那些至關重要的東西。

不過，腫瘤領域每天都在出重磅，如果每篇都總結一下，界哥這個年怕是過不下來。還好我機智，緊跟業界掌燈者，這不，Nature爸爸已經有最新動作了！

自2017年12月起，Nature Review就著手在線發表了一系列綜述，並於今年1月集結成一本主題為Key Advance in Medicine 2018的電子書^[1]，供大家下載學習。

圖1 電子書封面

本書共集結了44篇綜述短文，由遴選出的國際專家撰寫，總結2017年各專業領域內的重大進展，涉及超過200篇論文，登高望遠，2018亞歷山大呀。

其中，涉及臨床腫瘤學（Clinical Oncology）的綜述有6篇^[2-7]，分別闡述了肺癌、乳腺癌、結直腸癌、急性淋巴細胞白血病、黑色素瘤及尿路上皮癌領域的最新進展。

接下來，就跟隨界哥一起暢遊知識的海洋吧，學海無涯，表情包開路。

1

非小細胞肺癌：分子靶向和免疫治療齊頭並進

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2017年，非小細胞肺癌（NSCLC）的分子靶向治療和免疫治療有很大進展。針對EGFR、ALK基因，有全新、療效好、毒性低的分子靶向藥物在今年進入臨床；而免疫檢查點抑制療法在III期化療後的患者中顯示出良好的療效，但在IV期患者中則療效各異。

表1 2017年發表的NSCLC III期臨床試驗

關鍵進展

1. 先亮一匹黑馬，奧希替尼（Osimertinib）晉級為EGFR-T790M突變型Ⅳ期NSCLC患者在第一、第二代EGFR抑製劑耐葯後的標準療法，並很可能在未來替代這些已有的EGFR抑製劑；

2. ALK陽性的Ⅳ期NSCLC患者使用一種已被批准的二線藥物艾樂替尼（Alectinib），被證明療效優於克唑替尼（Crizotinib），並且對中樞神經系統的轉移具有顯著療效；

3. PD-1單抗納武單抗（Nivolumab）在PD-1陽性的Ⅳ期NSCLC患者中的療效並不優於目前的一線化療，不過研究也指出，在這一情況下腫瘤突變可能才是評價療效的潛在生物標誌；

4. PD-L1單抗Durvalumab成為了首個被證明在III期化療後的NSCLC患者鞏固治療中有效的免疫檢查點抑製劑。

未來展望

2017年，人們在基因突變驅動的轉移性NSCLC治療上又邁進了一大步，同時在以免疫療法緩解疾病局部進展方面也取得了不小的成就。總的來說，瑕不掩瑜，期望未來免疫治療能在NSCLC中有更多突破。

2

乳腺癌：不同時期、不同突變療法各異

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2017年發表的研究數據提示，對於早期高風險的HER2陽性患者進行抗HER治療以及在新輔助化療後有殘留的患者中使用卡培他濱（Capecitabine），能夠給患者帶來益處。

而對於進展期的乳腺癌患者，內分泌治療聯合CDK4/6抑製劑（cyclin‐dependent kinase, CDK）或PARP抑製劑奧拉帕尼（Olaparib）則可能是首選。

表2 乳腺癌CDK4/6抑製劑療效

關鍵進展

1. 帕妥珠單抗（Pertuzumab）與曲妥珠單抗（Trastuzumab）聯合化療顯著延長了HER2陽性乳腺癌患者的術後的無病生存期（disease‐free survival）；

2. 預後較差並且對新輔助治療沒有反應的患者，標準化療方案聯合卡培他濱（Capecitabine）可以改善患者的結局；

3. 轉移性乳腺癌（metastatic BC, mBC）患者使用內分泌治療聯合CDK4/6抑製劑能夠改善其無進展生存期（progression-free survival）結局；

4. 攜帶胚系BRCA突變的轉移性乳腺癌患者，使用奧拉帕尼（Olaparib）治療，其無進展生存期結局優於標準療法；

5. 曲妥珠單抗的仿製葯正在成為HER2(+)乳腺癌患者更為現實的選擇。

未來展望

儘管近年在轉移性乳腺癌的治療上取得的進步很大，但目前這一疾病依然無法被完全治癒，三陰性乳腺癌患者的預後則更差。不過，免疫治療、靶向藥物、新的細胞毒性藥物的臨床試驗還在不斷進行之中，這將為乳腺癌，乃至更多癌症的治療提供新的希望。

3

結直腸癌：標準化療時間縮短，免疫治療嶄露頭角

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2017年，結直腸癌（Colorectal cancer, CRC）的治療有很多新發現。奧沙利鉑（oxaliplatinbased）輔助化療的標準可能會縮短至3個月，同時還出現了許多新的治療方法以及生物標誌物，可能用於改善轉移性結直腸癌（metastatic CRC, mCRC）患者的生存率和生存質量。

關鍵進展

1. 根據IDEA試驗（The International Duration Evaluation of Adjuvant Chemotherapy）的結果，III期結腸癌患者的輔助化療從目前的6個月縮短至3個月能夠顯著降低其神經毒性，但不影響總體療效，因此其輔助化療的標準可能會縮短至3個月；

2. FDA批准了抗PD-1抗體帕姆單抗（Pembrolizumab）和納武單抗（Nivolumab）用於高度微衛星不穩定性DNA錯配修復缺陷的mCRC患者，為這些患者提供了更多選擇；

3. 腫瘤位於左/右半結腸（tumor sidedness）作為一種有效的預測和預後指標，能夠用於RAS野生型的mCRC患者對於抗VEGF抗體和抗EGFR抗體的選擇。

未來展望

自2004年貝伐珠單抗（Bevacizumab）被批准用於mCRC患者以來，各種化療藥物、生物製劑以及手術和介入療法的發展已經使mCRC患者的中位生存期超過30個月，然而開發新的療法以及新的生物標誌物用於腫瘤的治療、預測、預後的需求依然存在。

4

急性淋巴細胞白血病：FDA一年批准三種免疫抑製劑

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2017年，有三種用於複發性或難治性前體B細胞急性淋巴細胞白血病（acute lymphoblastic leukaemia, ALL）的免疫療法，由於在臨床試驗中的卓越效果被批准。其他對於臨床有意義的突破性的進展則包括了ALL的基因組學以及揭示堅持化療對於ALL治療重要性的研究。

表3 2017年批准的三種B-ALL免疫療法

關鍵進展

1. 2017年，基於臨床試驗中的卓越效果，三種用於治療複發性或難治性B-ALL的免疫治療藥物，奧英妥珠單抗（Inotuzumab ozogamicin，抗CD22）、博納吐單抗（Blinatumomab，抗CD19/CD3）以及第一個CAR-T療法藥物Tisagenlecleucel（抗CD19）被批准；

2. 前體T細胞ALL占急性淋巴細胞白血病的15%～25%，開發其免疫療法更為困難，一項針對大量T-ALL患者的全基因組分析，鑒定出了許多新的疾病驅動基因和失調的信號通路，未來可能成為治療的靶點；

3. 除了開發新的療法，通過改變一些目前不合理的習慣或能改善患者依從性，從而改善治療結局，如目前服用巰嘌呤時的常規要求被證明對治療沒有影響，反而會導致依從性變差。

未來展望

2017年，前體B細胞急性淋巴細胞白血病一年批准三個新葯，還都是免疫抑製劑，實屬少見，算得上是大進步。

但仍有許多問題值得進一步探討，比如如何針對每個患者選擇最優的療法？哪些藥物可以治癒疾病，而不是作為造血幹細胞移植前的輔助？哪些治療應該成為一線療法？另外，提高患者的依從性、更深入地了解疾病也應當被提上日程。

5

黑色素瘤：靶向及免疫治療成果喜人

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2017年，對於可切除的III-IV期黑色素瘤（melanoma）患者輔助靶向治療和免疫治療具有良好的安全性和效果，同時是否需要手術治療微轉移的前哨淋巴結也被提上議事日程。

而針對不能切除的患者，新披露的臨床數據則引起了這些患者單用抗PD-1抗體或聯合應用抗CTLA-4治療的爭議。

表4 2017年發表的黑色素瘤III期試驗

關鍵進展

1. 臨床III期試驗的數據提示，對於伴有可切除的局部轉移的黑色素瘤患者，抗PD-1抗體納武單抗（Nivolumab）以及BREF抑製劑與MEK抑製劑聯合療法均有良好的療效；

2. 黑色素瘤患者立即進行淋巴結清掃並不優於選擇監測可切除的微轉移前哨淋巴結；

3. 新披露的臨床數據顯示，對於不可切除的黑色素瘤患者，相較於單獨使用PD-1單抗，PD-1單抗聯合抗CTLA-4治療，患者對治療的反應更好，但總體生存率的提升很小，因此對於這些患者應該採取何種治療尚存爭議。

未來展望

儘管2017年沒有出現新的針對黑色素瘤靶向藥物或免疫療法，但新近發表的臨床數據還是影響到III-IV期黑色素瘤患者治療方案的選擇。為此，人們期待未來出現一些新的生物標誌能夠幫助患者選擇最佳的治療方式。

6

轉移性尿路上皮癌：免疫治療接棒化療，重燃希望

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2017年，轉移性尿路上皮癌（metastatic urothelial carcinoma, mUC）的抗PD-1/PD-L1抗體療法被批准。

有高質量的證據證明，帕姆單抗（Pembrolizumab）是經一線順鉑治療後，疾病出現進展的mUC患者的良好選擇，其療效優於目前的二線治療；

而對於不適合一線順鉑治療的患者，以阿特珠單抗（Atezolizumab）和帕姆單抗（Pembrolizumab）替代也對患者有益。

表5 2017年發表的mUC臨床實驗

關鍵進展

1. 對於順鉑治療後疾病出現進展的轉移性尿路上皮癌患者，抗PD-1抗體帕姆單抗（Pembrolizumab）治療較化療總生存期更長、生活質量更好、不良反應也更少；

2. 對於不適用順鉑治療的轉移性尿路上皮癌患者，抗PD-L1抗體阿特珠單抗（Atezolizumab）和抗PD-1抗體帕姆單抗（Pembrolizumab）能夠顯著提高患者的對治療的反應和總體生存率；

3. 雖然腫瘤血管生成是轉移性尿路上皮癌患者的一個治療靶點，但VEGF2抑製劑雷莫蘆單抗（Ramucirumab）聯合多西他賽（Docetaxel）對患者的益處有限。

未來展望

2017年，抗PD-1/PD-L1抗體療法被批准用於轉移性尿路上皮癌的治療，並可能挑戰順鉑作為這一疾病一線療法的地位，而VEGF2抑製劑則可能成為免疫檢查點抑製劑後的三線療法。

在未來，我們則希望能夠出現針對轉移性尿路上皮癌預後的生物標誌物以及免疫檢查點抑製劑與化療藥物、靶向藥物等聯合治療mUC的方案。

假裝起個標題

大家有沒有發現，免疫治療已經滲透進各種癌症的治療了，野心勃勃，前景也無可限量，如果毒副作用能再控制一下，就更厲害了，能與之媲美的大概就只有馬雲爸爸的支付寶了，線上線下、各行各業，輕鬆撬動變革時代的槓桿……

界哥嘚啵嘚

我想說的話，都在圖裡。

參考文獻

[1] Springer Nature. Nature Reviews Key Advances in Medicine 2018. Available at:http://s3-service-broker-live-19ea8b98-4d41-4cb4-be4c-d68f4963b7dd.s3.amazonaws.com/uploads/ckeditor/attachments/8816/KAiM-jan18.pdf Last assessed on 2018-02-04.

[2] David F. Heigener & Martin Reck. (2018). Lung cancer in 2017: Giant steps and stumbling blocks. Nat Rev Clin Oncol, 2018 Feb;15(2):71-72. doi: 10.1038/nrclinonc.2017.178. Epub 2017 Nov 21.

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[5] David T. Teachey & Stephen P. Hunger. (2018). Acute lymphoblastic leukaemia in 2017: Immunotherapy for ALL takes the world by storm. Nat Rev Clin Oncol, 2018 Feb;15(2):69-70. doi: 10.1038/nrclinonc.2017.176. Epub 2017 Dec 19.

[6] Michael A. Davies & Keith T. Flaherty. (2018). Melanoma in 2017: Moving treatments earlier to move further forwards. Nat Rev Clin Oncol. 2018 Feb;15(2):75-76. doi: 10.1038/nrclinonc.2017.183. Epub 2017 Nov 28.

[7] Joaquim Bellmunt & Rosa Nadal. (2018). Urothelial cancer in 2017: Changes in expectations for metastatic urothelial carcinoma. Nat Rev Clin Oncol. 2018 Feb;15(2):73-74. doi: 10.1038/nrclinonc.2017.184. Epub 2017 Dec 5.

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