Science：自動流體化學系統展現強大合成效率

最新 02-07

來源：Chemistry World

在開發新葯的過程中，快速合成具有成為新葯潛力的目標化合物並且最大限度地減少花在篩選出的非最佳類似物上的時間是至關重要的。因此，應用新的先進的合成化學技術可以在加速藥物發現過程中發揮核心作用。高通量實驗（HTE）和流體化學（flow chemistry）是新興的有機合成手段，前者可以以優化條件使得數百個微摩爾規模的反應批量進行，而後者則可以促進單一化合物在較寬泛的溫度及壓力範圍內進行高效的批量生產。雖然每種技術都被認為是加速藥物發現過程的工具，但是實際使用中仍然有種種問題。

系統流程設置和分段準備

（來源：Science）

來自製葯巨頭輝瑞（Pfizer）的一組研究人員，開發了一種自動流體化學系統，可以每45秒進行一次納米級反應。這種新型的系統不及可以克服傳統反應篩選方法的問題，並可能成為藥物發現的福音。該系統旨在為Suzuki–Miyaura反應找到理想的條件。儘管這種鈀催化的偶聯反應可以獲得許多種藥物化合物，但是它需要建立一個由兩個偶聯體、催化劑、鹼和溶劑組成的複雜混合體系。每一個參與反應的因素都會影響反應的結果。化學家們通常需要篩選數百種組合才能找到最佳收率的組合。受默克（Merck）公司的高通量篩選方法的啟發，輝瑞公司的科學家們在此基礎上開發出了如今的自動流體化學系統。默克公司的技術有一些短板，比如需要使用非揮發性溶劑，例如二甲基亞碸，並且不能夠對反應組分進行加熱，並且用於分析的質譜解析度不夠好。

Suzuki-Miyaura交叉耦合反應模型

（來源：Science）

研究人員的主要目標是開發一種全自動化的使用流體化學技術的HTE篩選系統，具體要求為：

（i）集成在線高解析度LC-MS分析以實時反應監測;

（ii）使用各種揮發性和非揮發性溶劑;

（iii）每個反應使用

（iv）能夠在24小時內準備和分析多達1500個反應段;

（v）建立平台通過多次注射直接放大優選條件的能力，以生產10至100mg量的特定化合物;

（vi）實現納米級THE合成條件向大規模批量流體化學合成條件的轉化。

Suzuki-Miyaura交叉耦合反應模型的數據分析

（來源：Science）

最終組裝出的自動流體化學系統在高溫下也可以耐受揮發性溶劑。改進的商業液相色譜自動進樣器將每種化合物注入到溶劑流中，每次只注入非常微量的劑量。混合後的反應物在100℃下反應1分鐘。最後，兩台超高效液相色譜-質譜聯用儀（UPLC-MS）以45秒間隔分析反應。自動流體化學系統在四天之內進行了5760次不同的反應——平均每24小時超過1500次。然後研究團隊選擇了最高收益率的反應，使用批量流體化學合成方法擴大反應規模。最終放大反應的產率和較小規模的情況下保持一致。