Science＆Nature：血檢大突破，8種癌症＆阿爾茨海默病的早期診斷

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近期，Science和Nature雜誌相繼報道了兩篇與血檢有關的論文，一篇可以進行多達8種癌症的早期診斷[1]，另一篇的診斷對象則是難以捉摸的阿爾茨海默病（Alzheimer"s disease）[2]。

癌症

根據世界衛生組織的觀點，如果做到早期診斷和充分治療，許多癌症會有很高的治癒率[3]。因此，癌症的早期檢測也一直是癌症研究領域的熱點。不過癌症種類繁多，很難在血液中找到可靠的對應生物標誌物，癌症的早期檢測也一直是個難點。美國約翰霍普金斯大學Nickolas Papadopoulos等科學家近期發明了一種全新的血液檢測技術——CancerSEEK，實現了多種癌症的早期診斷。這項新技術檢測血液中與癌症相關的DNA和蛋白質。在1005名被臨床確診的8種常見癌症（卵巢癌、肝癌、胃癌、胰腺癌、食道癌、結直腸癌、肺癌或乳腺癌）患者中，中位數靈敏度高達70%；而且，CancerSEEK的特異性超過99%，這意味著假陽性率低於1%。這些結果讓CancerSEEK完勝目前所有實際使用的癌症血檢技術。

CancerSEEK對8種癌症診斷的靈敏度。圖片來源：Science

不管是哪種癌症，癌細胞都是從普通細胞變異而來，發生突變的遺傳物質使癌細胞不再正常凋亡，而是不斷生長。在癌症發生過程中，一些受損的細胞會把變異的DNA釋放到血液中，檢測這些DNA理論上就可以進行癌症血液診斷。儘管基因檢測技術飛速進步，但想通過檢測血液中的DNA實現癌症的早期診斷在目前仍然非常具有挑戰性。

如果僅僅想查出某一種特定的癌症，那麼檢測盡量多種類的突變DNA能夠提高準確性。但Papadopoulos的團隊發現增加待測基因的數量會使癌症檢出率下降。這個道理很簡單，就像用搜索引擎找東西一樣，關鍵詞越多，搜索結果越準確。但同時也意味著得到的搜索結果會變少。對於大部分需要做癌症早期篩查的人群來說，不僅要告訴他們患了哪種癌症，更重要的是「是否患有癌症」。怎樣才能兼顧檢出率和準確性呢？研究人員的策略是「DNA搭配蛋白質」。他們選擇了16種在不同癌症中經常發生突變的基因（AKT1、APC、BRAF、CDKN2A、CTNNB1、EGFR、FBXW7、FGFR2、GNAS、HRAS、KRAS、NRAS、PIK3CA、PPP2R1A、PTEN、TP53）作為檢測對象，另外搭配8種常見的癌症特異性蛋白質生物標記物（CA-125、CA 19-9、CEA、HGF、Myeloperoxidase、OPN、Prolactin、TIMP-1）。這一選擇使新技術的檢出率和準確性都顯著提高。

在1005名被臨床確診的8種常見癌症患者中，包括卵巢癌、肝癌、胃癌、胰腺癌、食道癌、結直腸癌、肺癌或乳腺癌（I期至III期，均未發生轉移），研究者測試了CancerSEEK的表現。結果表明，CancerSEEK對這8種癌症的中位數靈敏度為70%，其中卵巢癌檢測靈敏度最高，達到98%；而乳腺癌檢測靈敏度最低，只有33%；肝癌、胃癌、胰腺癌和食道癌的靈敏度在69%至98%之間，這幾種癌症和卵巢癌都是難以在早期發現的種類（上圖）。這項測試的假陽性率非常低，只有不到1%。在812名健康人中，僅有7人的CancerSEEK測試出現陽性結果。如此之高的特異性也是CancerSEEK的一大亮點。如果繼續把患者按照不同癌症分期分組，可以看到CancerSEEK對於II期和III期癌症的中位數靈敏度分別為73%和78%。儘管相比之下早期癌症（I期）的中位數靈敏度較低（43%）（下圖），但早期肝癌的靈敏度竟然高達驚人的100%。這一成績儘管還不完美，但相比之下已經是非常大的進步了。

不同癌症分期CancerSEEK的檢測靈敏度。圖片來源：Science

血檢進行癌症診斷需要面對的另一個大挑戰，就是確定腫瘤的位置。試想一下，血液在全身流動，從血樣分析結果中要確定身體的哪個部位出現腫瘤，這難度可想而知。研究者們使用了機器學習方法（也就是火熱的AI技術）來從血檢結果中預測腫瘤位置。不得不佩服AI的強大，如果預測結果的範圍允許兩個可能位置，這種方法的預測準確率（中位數）高達83%，其中結直腸癌最高，達到100%；就算預測結果只能有一個位置，這種方法的預測準確率（中位數）也能達到63%，其中最高的也是結直腸癌，達到84%。

機器學習方法預測腫瘤位置的準確度。圖片來源：Science

俗話說便宜沒好貨，但表現優異的CancerSEEK的人均檢測成本不到500美元。MD安德森癌症中心的分子病理學家Anirban Maitra表示：「這個價格非常吸引人，因為僅僅做一個結腸鏡檢查也要花這麼多錢。」[4]

不可否認，CancerSEEK還有不少地方需要提高。比如，8種蛋白檢測指標中就有一種亦可受組織損傷影響，這個蛋白在關節炎等炎症疾病的患者體內也大量存在。這意味著在炎症性疾病人群中假陽性會高於1%。再比如，早期癌症患者的檢測靈敏度還是偏低，而且在完全沒有癥狀的患者身上是否繼續有效還是未知數。但考慮到這一方法只需要抽血，方便度和患者接受度遠超其他方法（親身體驗過結腸鏡、胃鏡、宮腔鏡等操作的讀者應該會深有感觸），在癌症早期篩查中的優勢仍然無可比擬。

CancerSEEK距離成為真實世界中人們癌症診斷和治療的依據還有很多路要走。但它的優異表現使人們充滿信心。

阿爾茨海默病

相比於癌症，阿爾茨海默病顯得更難以捉摸。阿爾茨海默病的發病機理至今仍沒有完全確定，科學家們還在為各種假說爭論不休。這也影響了相關藥物的研究，多種被寄予厚望的藥物臨床試驗相繼宣告失敗，而目前市場上獲批的全都是對症治療藥物，並不能從根本上改變疾病進程，更談不上治癒了。有研究表明，早期干預有望延緩阿爾茨海默病的進展。不過受限於早期診斷方法的匱乏，早期干預目前很難實現。

當前阿爾茨海默病在臨床上主要依賴於癥狀學診斷，然而這種疾病在早期時癥狀一般不明顯，難以診斷。儘管阿爾茨海默病在極早期就會出現病理標誌——β-澱粉樣蛋白（amyloid-β，Aβ），但有效的檢測手段也只有正電子發射斷層掃描（PET）和抽取腦脊液進行Aβ的水平檢測。前者需要價值數千萬的設備並對受檢者注射一定劑量的放射性藥物，後者的操作損傷太大，不適合對於沒有癥狀的人群進行大規模早期篩查。相比之下，血檢簡單方便成本低，但使用血液中的Aβ標誌物進行可靠的阿爾茨海默病臨床檢測，到目前為止還沒有任何成功的報道。

這一困境在近日被打破。Nature雜誌於1月31日在線發表了日本國立長壽醫療研究中心（NCGG）Katsuhiko Yanagisawa等科學家的成果，他們發現血漿中Aβ相關肽作為生物標誌物可以準確預測大腦中的Aβ負擔，準確率高達約90%。

Katsuhiko Yanagisawa教授。圖片來源：NCGG

研究者通過免疫沉澱-質譜聯用方法測定血漿中多個Aβ相關肽的水平，包括β澱粉樣蛋白前體蛋白（APP）的669-711肽（APP669-711）、Aβ1-42和Aβ1-40。測試使用了兩個相互獨立的數據集，一個發現用數據集來自日本，包含121個對象；另一個驗證用數據集來自澳大利亞，包含252個樣本。這些數據集中均包含了認知正常的個體、有輕度認知障礙的個體以及阿茲海默病患者。

測試結果很有意思，血漿中這三種肽的水平單獨並不能用於預測大腦中Aβ存在與否，但是兩種肽水平的比值卻可以。研究者發現，APP669-711/Aβ1-42比值、Aβ1-40/Aβ1-42比值以及二者的綜合打分，都可準確預測個體大腦中Aβ陽性或者Aβ陰性的狀態，其中綜合打分的預測準確度最高，可達90%。這一結果也得到了PET成像結果以及腦脊液Aβ1-42水平檢測結果的支持，這些血漿生物標誌物與大腦中Aβ負擔及腦脊液中Aβ1-42水平顯著相關。

Aβ相關肽預測大腦中的Aβ狀態。圖片來源：Nature

血漿生物標誌物與大腦中Aβ負擔及腦脊液中Aβ1-42水平的相關性。圖片來源：Nature

這一研究成果使得通過血漿生物標誌物檢測進行阿爾茨海默病早期診斷成為了可能。Yanagisawa教授說，「我們可以使用這種新技術對易感人群進行早期篩查」，要知道，在阿爾茨海默病顯現癥狀之前的20-30年，Aβ就已經在大腦中開始積累了。此外，這種方法使得評估阿爾茨海默病藥物的療效變得更加方便，也將促進相關藥物的開發。[5]

參考資料

1. Detection and localization of surgically resectable cancers with a multi-analyte blood test.Science,2018, DOI: 10.1126/science.aar3247

2. High performance plasma amyloid-β biomarkers for Alzheimer』s disease.Nature,2018, DOI: 10.1038/nature25456

3.http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs297/zh/

4.http://www.sciencemag.org/news/2018/01/liquid-biopsy-promises-early-detection-cancer

5.https://english.kyodonews.net/news/2018/02/02d438b1c0dd-japan-researchers-develop-cheap-and-easy-way-to-diagnose-alzheimers.html

（本文由氘氘齋供稿）

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