三篇《細胞》：科學家發現可打破腫瘤免疫抑制「金鐘罩」，並抑制血管形成，阻斷癌症轉移的抗癌多面手｜臨床大發現

八年前，塔瓦佐尼（Tavazoie）家族的三兄弟決定向癌症開戰，他們想開發全新的抗癌藥物研發平台，以尋找前所未有抗癌新葯。

經過數年的努力，2012年，任職於洛克菲勒大學的腫瘤學家索哈伊·塔瓦佐尼（Sohail Tavazoie）在頂級期刊《細胞》上發布了他們的最新抗癌藥篩選平台[1]。

這篇文章不僅證實了他們基於RNA層面研發新葯的可行性。更重要的是，他們有個意外的發現：與心血管疾病[2]和阿爾茨海默病[3]有關的載脂蛋白E（ApoE）竟然還是抗癌先鋒。這個蛋白不僅可以作用於癌細胞，降低癌細胞的侵襲性；還可以作用於血管內皮細胞，阻止新血管的生成。

索哈伊·塔瓦佐尼

癌細胞轉移的主動性被抑制了，轉移的通道也沒了，這一下子就把癌細胞困在原發灶了。不過，癌細胞不會坐以待斃，它會產生幾種小RNA，干擾ApoE的生成，然後順利脫離原發灶。

機制倒是搞清楚了。但ApoE能抗癌？這可是頭一回聽說。

為了進一步證實ApoE的抗癌能力。索哈伊團隊查詢了不少資料。

實際上早在上個世紀九十年代，有三個獨立的實驗室[4-6]從肝臟裡面發現了一個叫肝X受體的基因。數年之後，研究人員發現，這個基因參與到了脂質代謝的調控。其中，ApoE基因的表達，就是受肝X受體調控的[7]。

一直以來被我們視為「好」脂蛋白的高密度脂蛋白的形成就與ApoE有關。因此，一大波的葯企看到了治療動脈粥樣硬化的機會，紛紛開發靶向肝X受體的激動劑，以促進ApoE的生成。2002年加州大學聖迭戈分校的Peter Tontonoz教授與葛蘭素史克的科學家率先在小鼠體內證實，肝X受體激動劑GW3965可以促進ApoE基因的表達，抑制動脈粥樣硬化的發展[8]。

既然GW3965可以促進ApoE基因的表達，那索哈伊團隊接下來要做的事情就簡單多了。他們決定直接在癌症模式小鼠身上試試GW3965，看看效果。

正常細胞合成ApoE蛋白的能力，在癌細胞裡面被抑制了。癌細胞表面的LRP1沒有見到ApoE就「唆使」癌細胞轉移，血管內皮細胞表面的LRP8沒有見到ApoE就開啟血管生成模式[1]。

經過2年左右的努力，2014年索哈伊團隊再次在《細胞》上發文，證實肝X受體激動劑GW3965可以促進ApoE基因的表達，抑制腫瘤的生長和轉移，而且他們還發現，將GW3965與免疫檢查點抑製劑CTLA-4抗體等抗癌藥物聯用，可以大幅提高抗癌效果[9]。

LXR激動劑GW3965可以促進多種組織器官合成ApoE，抑制癌細胞的轉移和血管生成[9]

這個研究確定了肝X受體可以作為治療癌症的新靶點。但是，讓他們沒想到的是，GW3965給他們準備了一個更大的驚喜。

除了降低癌細胞的侵襲性和抑制血管的生成，肝X受體激動劑GW3965有可能還具備激活免疫系統的能力。這讓索哈伊很是興奮，畢竟免疫治療現在可是炙手可熱。

但是當時，他們並不知道背後的具體作用機制是什麼。

正是憑藉這個研究，索哈伊和他另外兩位兄弟，哥倫比亞大學的馬蘇德（Masoud）和賽義德（Saeed），於2010年聯合創辦的Rgenix獲得了投資人的青睞，順利拿到融資[10]。

中間三人是塔瓦佐尼家族的三兄弟（左到右：索哈伊、賽義德、馬蘇德）

他們清楚的認識到，如果想想在免疫治療時代獲得更大的成功，他們必須拿下GW3965，並闡明GW3965激活免疫系統背後的機制。

巧的是，葛蘭素史克在開發GW3965的過程中，發現GW3965會意外的增加體內甘油三酯的水平，這會增加患者心臟病發作的風險。由於GW3965擺脫不了這個負面因素，整個項目就被束之高閣[10]。

由於索哈伊從GW3965中看到了抗癌效果，Rgenix理所當然地從葛蘭素史克那裡獲得了GW3965的開發授權，並將其命名為RGX-104[10]。

那麼RGX-104到底能不能激活免疫系統？這是個迫在眉睫的重要問題。

馬蘇德加入了索哈伊團隊，一起攻克這個最關鍵的難題。

經過4年左右的努力，他們終於揭開了所有的謎團。

2018年年初，馬蘇德作為一作，索哈伊作為通訊作者的重磅研究又一次發在了《細胞》上[11]。這一次他們證實，RGX-104除了前面介紹過的功能之外，還可以通過促進ApoE的產生，降低體內免疫抑制細胞「骨髓來源的抑制性細胞（MDSCs）」的水平，解除腫瘤對殺傷性T細胞的免疫抑制。

RGX-104處理後，骨髓來源的抑制性細胞（綠色）大量減少

更重要的是，隨這篇文章發表的，還有RGX-104治療實體瘤和淋巴瘤的I期臨床試驗的早期數據[12]。六名已經接受治療患者的數據顯示，RGX-104確實可以降低癌症患者體內的MDSCs，免疫反應被激活，可能對多種癌症有效。

至此，肝X受體激動劑RGX-104就具備了三大抗癌功能：降低癌細胞的轉移性，抑制腫瘤血管的形成，以及解除腫瘤對殺傷性T細胞的免疫抑制。這就厲害了。

對於MDSCs，大部分人可能還比較陌生。不過不要緊，因為要不了多久，你就會發現它佔據各大媒體頭條。

在癌症免疫治療的大背景下，屬於MDSCs的時代來了[13]。

大約在2005年左右，有一大批科學家發現，一種骨髓來源的免疫細胞在癌症的發展過程中起到了推波助瀾的作用[14-19]。

但是呢，研究雖多，但是對於這類細胞卻沒有一個統一的名字，導致這個領域的研究比較混亂。到2007年，Dmitry Gabrilovich等7位免疫學領域專家看不下去了，他們建議把這些細胞稱為「骨髓來源的抑制性細胞」[20]，一直沿用至今。

名正，則言順。後面的研究就順利多了。

如今我們已經知道，MDSCs與PD-1/PD-L1等免疫檢查點一起，是腫瘤對T細胞展開免疫抑制的兩大主力軍。目前針對PD-1/PD-L1通路的新葯，已然改變了癌症的治療格局。靶向MDSCs的療法，目前還沒有一款獲得FDA的批准，不過MDSCs的重要性是越來越凸顯了。

實際上，MDSCs是癌症等病理因素誘導產生的，它的最主要的特點就是抑制T細胞的能力，促進疾病的發生和進展[13]。而且MDSCs不僅可以直接抑制T細胞的活性，還可以分化成腫瘤相關巨噬細胞和炎性樹突細胞[21，22]。腫瘤相關巨噬細胞可以抑制T細胞的活性，促進腫瘤的生長[23，24]，這個我們之前的文章也做了非常詳細的闡述。而炎性樹突細胞也具有類似的活性[25-27]。

越來越多的研究表明，外周血MDSCs與結直腸癌，乳腺癌，膀胱癌，甲狀腺癌和非小細胞肺癌分期，以及腫瘤負荷呈正相關[28-33]。

在筆者看來，RGX-104不僅限制了腫瘤的轉移，更重要的是它還打破了腫瘤對T細胞的免疫抑制這個金鐘罩。故而，RGX-104能取得良好的治療效果也是理所當然的事情。

不過，目前RGX-104也面臨著治療心臟病時遇到的問題，它對甘油三酯的影響究竟有多大，會不會給癌症患者造成不利的影響。待他們的這個臨床研究結束，謎底就會揭曉了。

參考資料：

1. Pencheva N, Tran H, Buss C G, et al. Convergent Multi-miRNA Targeting of ApoE Drives LRP1/LRP8-Dependent Melanoma Metastasis and Angiogenesis[J]. Cell, 2012, 151(5): 1068-1082.

2. Eichner J E, Dunn S T, Perveen G, et al. Apolipoprotein E polymorphism and cardiovascular disease: a HuGE review[J]. American journal of epidemiology, 2002, 155(6): 487-495.

3. Liu C C, Kanekiyo T, Xu H, et al. Apolipoprotein E and Alzheimer disease: risk, mechanisms and therapy[J]. Nature Reviews Neurology, 2013, 9(2): 106.

4. Apfel R, Benbrook D M, Lernhardt E, et al. A novel orphan receptor specific for a subset of thyroid hormone-responsive elements and its interaction with the retinoid/thyroid hormone receptor subfamily.[J]. Molecular and Cellular Biology, 1994, 14(10): 7025-7035.

5. Song C, Kokontis J M, Hiipakka R A, et al. Ubiquitous receptor: a receptor that modulates gene activation by retinoic acid and thyroid hormone receptors.[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 1994, 91(23): 10809-10813.

6. Willy P J, Umesono K, Ong E S, et al. LXR, a nuclear receptor that defines a distinct retinoid response pathway.[J]. Genes & Development, 1995, 9(9): 1033-1045.

7. Laffitte B A, Repa J J, Joseph S B, et al. LXRs control lipid-inducible expression of the apolipoprotein E gene in macrophages and adipocytes[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 2001, 98(2): 507-512.

8. Joseph S B, Mckilligin E, Pei L, et al. Synthetic LXR ligand inhibits the development of atherosclerosis in mice[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 2002, 99(11): 7604-7609.

9. Gabrilovich D I, Bronte V, Chen S, et al. The Terminology Issue for Myeloid-Derived Suppressor Cells[J]. Cancer Research, 2007, 67(1): 425-425.

10. https://www.xconomy.com/new-york/2015/08/31/in-new-york-rgenix-rises-from-rockefeller-and-takes-aim-at-cancer/?single_page=true

11. Tavazoie M F, Pollack I, Tanqueco R, et al. LXR/ApoE Activation Restricts Innate Immune Suppression in Cancer[J]. Cell, 2018.

12. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02922764?term=NCT02922764&rank=1

13. Veglia F, Perego M, Gabrilovich D. Myeloid-derived suppressor cells coming of age[J]. Nature immunology, 2018: 1.

14. Zea AH, Rodriguez PC, Atkins MB, et al. Arginase-producing myeloid suppressor cells in renal cell carcinoma patients: a mechanism of tumor evasion. Cancer Res 2005; 65: 3044–8.

15. Nefedova Y, Nagaraj S, Rosenbauer A, Muro-Cacho C, Sebti SM, Gabrilovich DI. Regulation of dendritic cell differentiation and antitumor immune response in cancer by pharmacologic-selective inhibition of the janus-activated kinase 2/signal transducers and activators of transcription 3 pathway. Cancer Res 2005; 65: 9525–35.

16. Sinha P, Clements VK, Ostrand-Rosenberg S. Interleukin-13-regulated M2 macrophages in combination with myeloid suppressor cells block immune surveillance against metastasis. Cancer Res 2005; 65: 11743–51.

17. Yang R, Cai Z, Zhang Y, Yutzy WHt, Roby KF, Roden RB. CD80 in immune suppression by mouse ovarian carcinoma-associated Gr-1+CD11b+ myeloid cells. Cancer Res 2006; 66: 6807–15.

18. Huang B, Pan PY, Li Q, et al. Gr-1+CD115+ immature myeloid suppressor cells mediate the development of tumor-induced T regulatory cells and T-cell anergy in tumor-bearing host. Cancer Res 2006; 66: 1123–31.

19. Mirza N, Fishman M, Fricke I, et al. All-trans-retinoic acid improves differentiation of myeloid cells and immune response in cancer patients. Cancer Res 2006; 66: 9299–307.

20. Gabrilovich D I, Bronte V, Chen S, et al. The Terminology Issue for Myeloid-Derived Suppressor Cells[J]. Cancer Research, 2007, 67(1): 425-425.

21. Ribechini E, Hutchinson J A, Hergovits S, et al. Novel GM-CSF signals via IFN-γR/IRF-1 and AKT/mTOR license monocytes for suppressor function[J]. Blood advances, 2017, 1(14): 947-960.

22. Condamine T, Kumar V, Ramachandran I R, et al. ER stress regulates myeloid-derived suppressor cell fate through TRAIL-R–mediated apoptosis[J]. The Journal of clinical investigation, 2014, 124(6): 2626-2639.

23. Noy R, Pollard J W. Tumor-associated macrophages: from mechanisms to therapy[J]. Immunity, 2014, 41(1): 49-61.

24. Liu Y, Cao X. The origin and function of tumor-associated macrophages[J]. Cellular & molecular immunology, 2015, 12(1): 1.

25. Ma Y, Adjemian S, Mattarollo S R, et al. Anticancer chemotherapy-induced intratumoral recruitment and differentiation of antigen-presenting cells[J]. Immunity, 2013, 38(4): 729-741.

26. Marigo I, Zilio S, Desantis G, et al. T cell cancer therapy requires CD40-CD40L activation of tumor necrosis factor and inducible nitric-oxide-synthase-producing dendritic cells[J]. Cancer Cell, 2016, 30(3): 377-390.

27. Tesone A J, Rutkowski M R, Brencicova E, et al. Satb1 overexpression drives tumor-promoting activities in cancer-associated dendritic cells[J]. Cell reports, 2016, 14(7): 1774-1786.

28. Sun H, Zhou X, Xue Y, et al. Increased frequency and clinical significance of myeloid- derived suppressor cells in human colorectal carcinoma[J]. World Journal of Gastroenterology, 2012, 18(25): 3303-3309.

29. Arihara F, Mizukoshi E, Kitahara M, et al. Increase in CD14+ HLA-DR?/low myeloid-derived suppressor cells in hepatocellular carcinoma patients and its impact on prognosis[J]. Cancer Immunology, Immunotherapy, 2013, 62(8): 1421-1430.

30. Diaz-Montero C M, Salem M L, Nishimura M I, et al. Increased circulating myeloid-derived suppressor cells correlate with clinical cancer stage, metastatic tumor burden, and doxorubicin–cyclophosphamide chemotherapy[J]. Cancer immunology, immunotherapy, 2009, 58(1): 49-59.

31. Yang G, Shen W, Zhang Y, et al. Accumulation of myeloid-derived suppressor cells (MDSCs) induced by low levels of IL-6 correlates with poor prognosis in bladder cancer[J]. Oncotarget, 2017, 8(24): 38378.

32. Angell T E, Lechner M G, Smith A M, et al. Circulating myeloid-derived suppressor cells predict differentiated thyroid cancer diagnosis and extent[J]. Thyroid, 2016, 26(3): 381-389.

33. Huang A, Zhang B, Wang B, et al. Increased CD14+ HLA-DR-/low myeloid-derived suppressor cells correlate with extrathoracic metastasis and poor response to chemotherapy in non-small cell lung cancer patients[J]. Cancer Immunology, Immunotherapy, 2013, 62(9): 1439-1451.

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