2017癌症領域最具影響力的科學與技術

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過去的這一年，紀念斯隆-凱特琳癌症中心（Memorial Sloan Kettering, MSK）的研究人員在基礎科學和轉化科學領域取得了重大進展，從而使人們對癌症及其最佳治療方式有了更好的理解。在此我們來介紹一些今年的亮點。

潤滑齒輪：基礎科學領域的發現對癌症治療和預防的進步至關重要。這些逐步的突破是推動臨床前進的關鍵。

首個獲FDA批准的CAR T細胞療法

到目前為止，2017年癌症科學領域最大的新聞就是美國食品藥品監督管理局（FDA）批准嵌合抗原受體（CAR）T細胞療法用於治療特定類型的白血病和淋巴瘤。CAR T細胞療法是一種免疫治療形式，利用通過基因過程的患者自體免疫細胞來發現和抗擊癌症。

FDA稱該療法的此次批准「具有重要歷史意義」，並表示，這也是通過基因編輯產生的細胞療法首次通過這一監管障礙。

在兩個月內，FDA批准了兩個不同的CAR T產品。2017年8月，FDA批准諾華製藥公司生產的tisagenlecleucel（Kymriah）用於治療在既往治療中癌細胞未得到完全清除的兒童和青少年急性淋巴細胞白血病。2017年10月，FDA批准axicabtagene ciloleucel（Yescarta）用於治療耐葯的特定類型的非霍奇金淋巴瘤患者。Yescarta是由KITE生物技術公司生產，現在由Gilead科學擁有。這兩種藥物的獲批反映出，CAR T細胞療法可為原本已無其他治療選擇的重症患者帶來重大益處。

MSK的科學家在開發CAR T細胞療法領域發揮了關鍵作用，他們是新一代開拓CAR T治療藥物的領導者。

基因組編輯系統CRISPR大獲成功

近年來，生物技術基因組編輯系統CRISPR給科學和醫學領域帶來的影響無與倫比。有了這個強大的分子剪輯系統，科學家可以剪掉特定的DNA片段或在精確的基因位點做出改動。在這一年年中，MSK的科學家開發了多種CRISPR系統的創造性的應用方式，推動了癌症科學的進步。

斯隆凱特琳研究所的科學家還創建了軟體，以幫助研究人員運用這款很受歡迎的基因組編輯系統CRISPR（上圖中白色和藍色代表CRISPR，綠色代表正在被分離的DNA片段）。

免疫學家Michel Sadelain和他的團隊利用CRISPR創建了更有效的CAR T細胞。通常，科學家會利用基因修飾後的病毒將CAR基因添加到免疫細胞中。病毒隨機將CAR基因插入基因組的多個位點上，這會出現不想要的後果。在《自然》雜誌上發表的一項研究中，Sadelain博士的團隊顯示他們可以利用CRISPR將CAR基因插入到一個特定的基因組位點上，優化功能。這種方法為更可靠的CAR T細胞療法、甚至是現成版的CAR T細胞（即，無需患者的自體細胞且已制好的CAR T細胞成品）療法奠定了基礎。

在一項單獨的研究中，生物學家Scott Lowe和他的團隊利用CRISPR證明了，一種罕見類型的肝癌——纖維板層樣肝細胞癌，是由一種特定的基因突變引起的。該種罕見的癌症主要累及兒童和青年，這一發現有利於纖維板層肝細胞癌新葯的研究。

為了進一步加強CRISPR的精確度，斯隆凱特琳研究所的一個研究團隊又創建了一個計算機程序，以幫助科學家設計更有效的嚮導RNA，而CRISPR就是利用這種嚮導RNA工具找到基因組特定區域的。被稱為GuideScan的可自由訪問的程序應該可以幫助研究人員更加熟練地使用該技術。

過去的這一年，MSK的研究人員還利用CRISPR研究了急性髓細胞性白血病的進展方式，並創建了胰腺癌模型。

跳躍在兒童癌症之前

癌症主要累及老年人。無論是由於細胞複製DNA時出現錯誤，還是由於一直暴露於環境中的致癌物質（比如香煙），隨著時間的增長，基因突變越積越多，人們的患癌風險也就會增加。但長期以來，研究人員一直感到疑惑：為何腫瘤會出現在兒童中，兒童被認為還沒有足夠的時間積累大量的隨機基因突變。

2017年，Alex Kentsis領導的一支MSK的科學家團隊發現了引起兒童癌症的一種令人驚奇的原因：PGBD5基因在兒童中異常活躍。該基因生成的蛋白會剪掉DNA片段，並將它們翻過來或移動到基因組內的不同部位。科學家將這些移動的片段稱為「跳躍的基因」。當它們跳躍時，這些DNA片段就會降落到其他重要的基因上，從而生成導致癌症的基因突變。

在2017年發表的一項相關研究中，Kentsis博士的團隊將他們的研究發現，轉化成了一種潛在的新的治療策略。當PGBD5蛋白破壞其他基因時，它會使DNA中產生多處損壞，而細胞為了生存就必須持續修復這些DNA中的損壞。這種破壞會使含大量PGBD5的細胞尤其依賴於DNA修復過程。因此，用藥物阻斷這些細胞中的DNA修復可能會是治療這些癌症的有效方式。

癌症轉移堵漏

大約90%的癌症患者的死亡都是由癌症轉移（癌症從身體的一個部位擴散到另一個部位）引起的。柔腦膜轉移（LM）就是最具挑戰性的轉移型癌症類型。癌細胞擴散到大腦和脊柱周圍的液體和組織中時，就出現柔腦膜轉移。一旦出現柔腦膜轉移，大多數患者都會在數周或數月內死亡。

癌細胞是如何在脊髓液內存活和生長的，這一直是一個謎，因為脊髓液內並沒有維持癌細胞生長所需的營養物質。但是2017年，MSK的一個團隊解開了這一謎題。醫師兼科學家Adrienne Boire，與斯隆凱特琳研究所主任 Joan Massagué共同合作發現，柔腦膜轉移癌細胞可生成一種蛋白，該蛋白實質上在隔離脊髓液和血液供應的隔膜上打孔。這些孔可使血液中的生長因子和其他營養物質進入脊髓液中。

這種蛋白就是研究炎症的研究人員所熟知的C3蛋白，它是血液蛋白系統的一部分。開發出阻斷C3蛋白的藥物可能有助於堵住隔膜上的漏洞，也可能會是治療這種致命性癌症併發症的一種方法。

理解「精疲力盡的」免疫細胞

就像任何工作過度的工人一樣，抗擊癌症的免疫細胞最終也會精疲力盡。發生這種情況時，免疫細胞就會失去有效抗擊疾病的能力。如果有辦法能夠重振這些行動緩慢的免疫細胞，癌症免疫療法可能就會變得更有效。

免疫學家Andrea Schietinger和她的團隊研究了這些精疲力盡的T細胞的生物學特徵，發現了這些細胞DNA包裝方式上的特徵性改變。研究人員將這些改變稱為表觀遺傳性改變，因為它們不涉及DNA序列自身的改變；這些特徵性改變也揭示了旨在為更多癌症患者提供更有效免疫治療藥物的新目標。

被稱為免疫檢查點抑製劑的免疫治療藥物變革了某些癌症的治療方式。儘管它們治療癌症很有希望，但這些藥物只是對一小部分癌症患者有效。Schietinger博士的團隊所發現的免疫細胞的表觀遺傳性狀態可能有助於預測哪些患者會對免疫治療產生反應，以及還有什麼辦法可以增加產生反應的患者的數量。

Schietinger博士因其研究還獲得了美國國立衛生研究院享有盛譽的新創新者獎。該獎項是對極具創新性的早期事業研究人員的支持，因為他們提出了很有創造性和影響力的研究項目。

https://www.mskcc.org/blog/year-review-science-and-technology-shaped-cancer-2017

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