冷凍消融治療心房顫動的原理及臨床意義
導語
冷凍消融技術在治療心律失常中的應用最早可追溯至1977年[1]，是目前最為廣泛應用的消融技術之一。隨著消融技術的發展，冷凍球囊作為心房顫動(房顫)治療中新型的治療術式，在臨床應用中表現出優良的有效性與安全性[2,3]。本文就冷凍消融的原理及其在房顫治療中的臨床意義進行闡述。
1.冷凍球囊降溫的物理學原理
冷凍球囊實現低溫消融主要是通過Joule-Thomson效應，即節流膨脹效應。該效應是指高壓流體經過細小的毛細管到達低壓區域時，流體膨脹吸熱所引起的溫度下降；在冷凍球囊消融體系中，高壓下的液化製冷劑被儲存於常溫下與外界隔絕的鋼瓶中，冷凍消融開始時，液化製冷劑通過系統內置毛細管到達球囊內膽中，解除壓縮並汽化膨脹，使球囊大幅度降溫而產生冷凍消融效應[4,5]。目前常用的液化氣體為一氧化二氮，其沸點為-88.47 ℃，在提供足量冷凍效應的同時具有相對的安全性。另外，一氧化二氮可用於可控的介入導管中，氣體即使進入循環也可與紅細胞迅速結合，不易產生氣栓，具有良好的安全性[4]。
2．冷凍消融的生物學原理及機制
冷凍消融治療心律失常的機制在於通過冷凍能源所造成的低溫導致待消融心肌細胞壞死，從而達到治療的效果。冷凍的損傷效應可分為一過性或永久性效應。一過性效應包括低溫所導致的細胞應激狀態以及細胞滲透壓改變等所導致的細胞功能減退。當溫度下降至不低於-20 ℃的低溫時，細胞可出現以下一過性效應：第一，低溫引起細胞膜流動性下降，膜表面的鈉鉀和鈉鈣離子泵功能減退，可導致心肌動作電位降低、復極時間延長[6]；第二，低溫引起細胞代謝減緩、細胞內液pH值升高以及細胞能量耗竭，引起肌質網鈣泵功能減退，導致細胞內鈣超載，使細胞電活動消失，處於電靜止狀態[6,7]；第三，低溫狀態下，細胞外液逐漸開始凍結並出現滲透壓升高趨勢，導致細胞內輕中度脫水並影響細胞功能[8]。一過性效應具有可逆性，在細胞溫度恢復正常時效應消失、細胞功能恢復正常；同時該效應具有時間依賴及溫度依賴的特性，即僅在短時間、輕度低溫下的條件下該損傷具有完全可逆性。
冷凍消融的永久性效應可分為低溫引起的直接和間接細胞損傷。直接細胞損傷主要是通過低溫下細胞內外冰晶的形成與破裂所引起。當溫度降至－20 ℃～－15 ℃時，細胞外液逐漸趨於完全凍結，細胞外液滲透壓驟然升高，導致細胞內嚴重脫水，損傷細胞膜、細胞器[8]。當溫度降低至-40 ℃以下時，細胞內液體開始凍結，引起細胞結構的破壞、細胞膜的破裂以及胞內蛋白質的失活，從而導致不可逆性的細胞損傷[9]。當冷凍中止、溫度逐步恢復至正常水平的過程中，細胞外液先解凍、通過滲透壓介導迴流至細胞內，導致細胞內未溶解的冰晶體積增大，加劇了細胞損傷程度並最終導致細胞死亡[10]。細胞內結冰是低溫導致細胞死亡的主要機制，而最低溫度是決定細胞死亡率的主要因素之一。
進一步研究發現，降溫速度與復溫速度對低溫下細胞的死亡存在顯著影響。第一，降溫速度越快，細胞死亡率越高。其機制在於快速降溫使得細胞內液尚未在滲透壓的作用下外移即開始凍結，增加細胞內結冰程度，從而加大了細胞的死亡率[10]。第二，復溫速度越慢，細胞死亡率越高。其機制在於慢速復溫過程中，解凍較快的細胞外液迴流至細胞內，增大細胞內冰晶體積；復溫速度越慢，越多的細胞外液迴流細胞內，加重細胞損傷、增加細胞死亡率[11]。綜上，最低溫度、降溫速度與復溫速度是決定低溫下細胞直接損傷的3大主要因素。
冷凍消融的間接細胞損傷主要通過血管介導：第一，冷凍低溫所致的局部血流凍結所引起的缺血可加重組織損傷；第二，復溫過程中，低溫下凍結的血流開始複流，可導致周圍組織出現再灌注損傷；第三，復溫後可出現微血管內皮水腫、微血管破裂與微血栓形成等微循環障礙現象，進一步導致消融周圍組織的缺血損傷[12]。此外，冷凍後壞死細胞釋放的細胞內容物(例如DNA碎片、熱休克蛋白、尿酸等)存在致炎性，在消融後數小時內可引起炎症細胞的浸潤以及血小板的堆積，通過釋放自由基進而破壞血管內皮細胞並加重微循環障礙，增加局部組織損傷程度[13]；同時，冷凍所致的炎症環境下，免疫系統被激活，細胞毒性T細胞可誘導消融中損傷但未壞死的細胞凋亡，使消融損傷更為徹底[14]。
冷凍消融後的組織需要數周時間形成穩定的損傷灶。冷凍消融1周後，損傷組織內仍可見大量的壞死細胞、中性粒細胞及少量淋巴細胞，周邊可見浸潤的成纖維細胞及部分毛細血管形成，損傷處細胞外基質保留完整；2～4周後，壞死細胞及炎症逐漸減少，損傷內可見緻密的膠原沉積和分化的纖維細胞；12周後，損傷灶形成，內部可見邊界清晰、質地均一的纖維化，不存在慢性炎症細胞[15,16]。
3．冷凍損傷效應的影響因素
影響冷凍損傷效果的因素包括可控因素及不可控因素。其中可控因素包括：第一，冷凍時間。在一定時間範圍內，損傷效果與冷凍時間呈正比，超出範圍則不增加損傷效果。理論上，針對心房的冷凍消融120 s即可獲得穩定的透壁損傷；實際操作中往往採用消融240 s以獲得更為徹底的損傷效果。Ciconte等[17]報道2代冷凍球囊使用180 s單次消融，可獲取91%的急性肺靜脈隔離率，並且術後1年成功率為80.4%。目前冷凍球囊的單次冷凍時間尚無最終定論。然而在最低溫度低於－50 ℃的情況下，可以適當縮短冷凍時間。第二，冷凍次數。首次冷凍消融後，第2次消融明顯增加損傷範圍及效果，其可能的機制在於首次冷凍後組織導熱性升高(即局部組織壞死，致使後續冷凍時組織降溫速度升高，可出現更低的溫度)；同時消融後組織對低溫更敏感，可造成更徹底的損傷效果[18,19]。在冷凍球囊消融中，通過微調球囊位置(例如將ACHIEVE導管放入不同肺靜脈分支)後進行鞏固消融可以擴大損傷範圍及效果。另外，肺靜脈隔離時間(Time To Isolation，TTI)是決定是否重複冷凍的關鍵因素之一。Aryana等[20]使用2代球囊時發現當TTI
不可控因素包括：第一，最低溫度。冷凍球囊表面溫度越低，達到不可逆性損傷的時間越短；當組織最低溫度低於－50 ℃時，理論上細胞均死亡。在房顫冷凍球囊消融中，上肺靜脈和下肺靜脈消融120 s時的最低溫度低於－36 ℃及－33 ℃，預示急性肺靜脈隔離(特異性分別為97%及95%)[22]。第二，降溫速率。研究證實，使用2代冷凍球囊消融時降溫速率越快，遠期肺靜脈傳導恢復的概率越低。Deubner等[23]報道稱降溫速度達到－1.41 ℃/s可以預示肺靜脈隔離，同時降溫速度低於－1.81 ℃/s提示球囊最低溫度將低於－55 ℃。第三，復溫速率。多項研究表明2代冷凍球囊消融時復溫時間越長(即復溫速度越慢)，遠期肺靜脈傳導恢復的概率越低。Ghosh等[24]發現球囊復溫時間是預測肺靜脈遠期隔離的最主要因素；Aryana等[20]研究發現使用2代冷凍球囊，球囊停止冷凍起至球囊溫度到達0 ℃及15 ℃時所需時間大於10、25 s時，肺靜脈遠期隔離率高(敏感度分別為91%、70%，特異度分別為65%、69%)。第四，局部血流。血流的升溫作用顯著減小冷凍損傷的程度。使用4 mm冷凍消融導管對心肌進行消融時，局部血流的存在時組織損傷體積減少58%～77%；使用8 mm冷凍消融導管時，局部血流使損傷體積減少37%～71%[25]。在使用冷凍球囊時，不完全封堵肺靜脈時迴流血流亦可降低冷凍消融的效果，致使肺靜脈隔離效果不佳[21]。
綜上所述，合理地調節、控制冷凍時間和冷凍次數，加強球囊對肺靜脈的封堵有助於加強肺靜脈隔離效果；監測最低溫度、降溫及復溫速度等對判斷冷凍消融效應具有一定的指導意義。
參考文獻 略
文章已刊登在《中華心律失常學雜誌》2017年21卷6期
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