J.P.Morgan上的幾款腫瘤免疫產品
近幾年，免疫腫瘤學已成為癌症研究和藥物開發中最有前途和發展最快的領域之一。提到免疫藥物，人們都會不約而同地想到幾款免疫產品，如Yervoy、Opdivo和Keytruda等，這些免疫治療藥物均已成功上市並取得不凡成就；或許也有人員會關注一些臨床在研的潛在「明星」藥物，如Incyte的IDO抑製劑Epacadostat 等。不過，儘管免疫治療取得了令人矚目的進展，但免疫腫瘤藥物仍對許多癌症患者不能完全應答或者已經存在抗性。在此，我們拋開明星藥物的光環，一起來看下幾款其他免疫藥物，這些藥物的所屬公司均參加了2018年的J P.Morgan大會，他們的產品又有那些特點呢。
Idera 和 Dynavax的TLR激動劑
Toll樣受體（TLRs）是一類蛋白質，是先天免疫系統的重要組成部分。它們本質上就像煙霧報警器，當探測到故障時發出警報。已知存在數十種不同的TLR。Idera和Dynavax的研究主要包括TLR9，對TLR7和8也有研究。
Idera通過自身TLR免疫調節設計平台，設計開發具有調節免疫開關的藥物。目前在研的TLR9激動劑IMO-2125，就充分挖掘了腫瘤環境中免疫系統的天然功能。通過臨床前和臨床實驗證實，連用Ipilimumab可以實現對PD1療法難治癒患者起到更深更持久的免疫反應。在J P.Morgan大會公布了IMO-2125聯用Ipilimumab在PD-1難治性黑色素瘤的實驗結果，10人中有5人（50％）響應、 7人（70％）獲得疾病控制以及存在長達1年以上的PR。與Ipilimumab的聯用已經入臨床二期，且在PD難治性黑色素瘤適應症上獲得FDA快速通道認證；此外，也在進行與pemrolizumab聯用的臨床試驗和作為單一療法在黑色素或其他實體瘤中的臨床試驗。
Dynavax目前有兩個處於臨床階段的TLR抑製劑，SD-101和DV281。SD-101是一種專屬性的TLR9激動劑，旨在引發對癌症潛在的有效性和針對性的免疫反應；通過靶向漿細胞樣樹突狀細胞早期和晚期的TLR9，刺激多種腫瘤殺傷機制。SD-101也是同時針對TLR9兩條主要信號通道的高效激活劑：一條途徑刺激干擾素-α的快速生成，從而刺激多種關鍵活性，如激活自然殺傷細胞和阻斷免疫抑制，促進Th1和CD8+T細胞進入腫瘤細胞等；第二種途徑能夠誘導腫瘤特異性毒性CD8+T細胞的產生和活化。此外，通過TLR9刺激相關腫瘤殺傷活性在腫瘤細胞的集聚，死亡的腫瘤細胞又可以刺激記憶T細胞的產生，維持長期的治療效果。由於SD-101是通過天然免疫應答達到治療效果，因此有可能在多種腫瘤中具有治療作用，臨床前數據也顯示可以在實體瘤和惡性血液病患者中使用TLR9激動劑。 SD-101在多種小鼠模型單獨使用或與免疫檢查點抑製劑組合使用均表現出抗腫瘤活性。除了腫瘤體積縮小和存活率提高之外，與單獨的抗PD-1相比，SD-101大大增加了CD8 + T細胞向腫瘤的浸潤，顯示了抗PD-1和SD-101之間的顯著協同作用。
處於臨床Ⅰ期的DV281同樣也是一種新穎的吸入性TLR9激動劑，設計用於原發性肺癌和轉移性肺癌，DV281與SD-101具有相似的生物活性和作用機制。在臨床前的肺癌動物模型中表明，將DV281直接遞送到帶有腫瘤的肺部可誘導干擾素和細胞因子的產生以及T細胞的浸潤，與在腫瘤內注射SD-101後觀察到的應答類似。同時，動物模型還證實吸入DV281與PD-1抗體在降低腫瘤負荷和產生系統性與持久性的抗腫瘤反應方面有明顯的協同作用。 PD-1/PD-L1的抑製劑已經成為最常見肺癌患者的標準治療方法，Dynavax也將把重點放在DV281和PD-1抑製劑組合的臨床開發上。Dynavax目前正在對非小細胞肺癌（NSCLC）患者進行吸入DV281的1B期劑量遞增臨床試驗。
APREA的APR-246
APR-246已被證明能夠重新激活突變型p53，p53腫瘤抑制基因是人類癌症中最頻繁突變的基因，在所有人類腫瘤的發生率約50％。該突變通常與抗癌藥物的耐藥性和較差的總體生存率相關，仍沒有有效的靶向藥物獲批，這是癌症治療中重大的未被滿足醫療需求。包括黑色素瘤在內的一些癌症表達野生型p53，但多是失活的和無功能的。APR-246已經顯示可通過恢復野生型p53構象和功能來重新激活突變和失活的p53蛋白，從而誘導人癌細胞中的程序性細胞死亡。 臨床前的研究證實，APR-246在多種實體和血液腫瘤（包括卵巢癌，小細胞肺癌，食道癌和急性髓性白血病等）中顯示出抗腫瘤活性。此外，與傳統的抗癌藥物以及新機製為基礎的抗癌藥物顯示強大的協同作用。I期臨床研究已經完成，證明了在p53基因突變的血液腫瘤中具有優越的安全性以及良好的生物和臨床反應。Ib期臨床研究結合全劑量化療（卡鉑和聚乙二醇化脂質體多柔比星）也已完成，證明在高級漿液性卵巢癌（HGSOC）患者中具有良好的安全性。APR-246目前正在進行HGSOC患者的II期臨床試驗，並計劃在其他癌症適應症中進行APR-246的Ib期臨床研究。
在2018 J P.Morgan大會公布了APR-246與阿扎胞苷聯合治療MDS / AML的I / II期臨床研究, 在患有p53突變的患者中，客觀緩解率為83％，完全緩解率為66％，而該人群的護理標準分別為30-50%和20-30%。
台灣浩鼎的免疫研發管線
台灣浩鼎（OBI Pharma）是一家台灣生物公司，成立於2002年，其宗旨是開發和許可針對未滿足的醫療需求的新型治療藥物，包括Globo系列（Globo H），AKR1C3和其他有前景的靶標。
該公司針對Globo系列的新型First-in-class免疫腫瘤學產品組合包括：Globo主動免疫療法疫苗Adagloxad Simolenin（OBI-822）、被動免疫產品OBI-888和OBI-999（Globo H ADC）；以及該公司First-in-class的AKR1C3靶向治療藥物OBI-3424（小分子前體藥物），OBI-3424在醛酮還原酶1C3（AKR1C3）酶的存在下選擇性釋放強效DNA烷化劑。
Globo H是1983年Hakomori教授自人體乳癌細胞MCF-7中發現的糖脂類，它在很多癌症表面都有高度表現現象，如：乳癌，攝護腺癌及肺癌，近80％癌細胞表現Globo H糖類抗原，正常細胞表達量極低，甚至不會表達；因此，Globo H是理想的癌症免疫治療標的。乳癌是女性中最常見的癌症，轉移性乳癌五年存活率不到24.3％；台灣浩鼎與美國紀念斯隆 -凱特琳癌症中心（MSKCC）簽訂單獨受讓Adagloxad simolenin（以前為OBI-822），並將Globo H連接至KLH，發展Adagloxad simolenin為第一個針對轉移式乳癌的主動式免疫療法，希望藉此提供未滿足的醫療需求。MSKCC之前已分別在攝護腺癌及轉移性乳癌進行Adamloxad simolenin臨床一期試驗，結果顯示OBI-822相當安全，並有效刺激免疫反應對抗癌症細胞。目前，該產品正在進行國際臨床Ⅱ期試驗。
ChemoCentryx的CCR2細胞抑製劑
國內也曾有相關CCR2在肝細胞模型中的研究報道。通過建立多種小鼠肝癌模型（同源小鼠原位肝癌模型、術後複發模型、皮下接種模型等），利用新型CCR2拮抗劑或者CCR2基因敲除手段，發現阻斷CCL2/CCR2信號也能夠顯著抑制肝腫瘤細胞的生長和轉移、降低手術後複發、延長生存期。
在此，我們希望，會有更多的先進藥物和療法為患者帶來更好的生活和健康。
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