鈣化的主動脈瓣膜中ADAMTS5缺乏與瓣膜間質細胞成骨蛋白活性升高相關

鈣化性主動脈瓣疾病(Calcificaortic valve disease,CAVD)是西方國家最常見的瓣膜性心臟病，日益影響著老年人的健康。75歲以上人群中大約2.8%的人患有主動脈瓣鈣化，65歲以上的人群中約25%患有主動脈瓣硬化症。而目前為止，除了手術或介入置換瓣膜外，還沒有有效的CAVD藥物治療方法。

鈣化性主動脈瓣疾病的發病機制與細胞外基質蛋白酶有關。ADAMTS5(具有血小板反應蛋白基序5的解聯蛋白和金屬蛋白酶)分泌，能夠降解細胞外基質蛋白，特別是母系蛋白的基質相關金屬內肽酶，近日，一項研究試圖確定瓣膜間質細胞(valvularinterstitial cell,VIC)中，ADAMTS5/母系蛋白2軸在介導表型轉換中的作用與鈣化性主動脈瓣疾病的相關性。

該研究分別在鈣化和正常的人體主動脈瓣組織和VIC中評估ADAMTS5、母系蛋白2和α-SMA(α-平滑肌肌動蛋白)。鈣化的主動脈瓣具有較低的ADAMTS5水平和更高水平的母系蛋白2和α-SMA。通過Toll樣受體2和4的介導，應用可溶性母系蛋白2處理正常的VIC可導致α-SMA水平升高，並伴有runt相關轉錄因子2和鹼性磷酸酶的上調。此外，在正常VIC中敲除ADAMTS5可增強母系蛋白2的作用。母系蛋白2激活了核因子κB(NFκB)和活化T細胞核因子1，並誘導這兩種NF的相互作用。NFκB或活化的T細胞核因子1的抑制作用可消除母系蛋白2對VIC表型變化的影響。α-SMA降低和α-SMA的過表達增強了機體VIC中前成骨因子和鈣沉積物形成的表達。

綜上，活化的T細胞核因子1和NF-κB的激活的結果是，母系蛋白2誘導機體VIC中的肌成纖維細胞的轉化並提高了成骨活性。機體VIC中的肌成纖維細胞轉化是提高成骨活性的重要機制。與ADAMTS5缺乏相關的母系蛋白2積累可能有助於解釋主動脈瓣膜疾病進展背後的機制。

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