Nat Commun：突破！發現控制血糖的關鍵蛋白！或成糖尿病治療新靶標！

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肝臟葡萄糖攝入（HGU）異常導致飯後血糖升高，導致一種被稱為飯後高血糖的癥狀。這種異常情況出現在肥胖和2型糖尿病人身上，會導致心血管併發症風險增加。儘管HGU異常的精確機制並不清楚，但是已有證據表明它是由肝臟中葡糖激酶和葡糖激酶調節蛋白（GKRP）異常導致。

圖片來源：金澤大學

現在，一個來自日本、由金澤大學Hiroshi Inoue教授領導的研究團隊與國家全球衛生和醫學中心的研究人員合作發現一個去乙醯化酶（sirt2）是通過GKRP調節肝葡糖激酶的關鍵因子，這種機製為治療2型糖尿病提供了新的潛在療法。

此前報道已經發現信號分子煙醯胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）控制著葡萄糖代謝。在這篇文章中，Inoue及其同事使用體外敲低實驗發現sirt2是NAD+依賴性HGU的調節因子。然而sirt2並不影響葡糖激酶和葡萄糖-6-磷酸酶的表達水平，這意味著sirt2通過翻譯後修飾影響HGU。

正常細胞中，葡糖激酶會在低血糖時結合GKRP，高血糖時則會解離。但是在糖尿病小鼠中，高血糖時兩個蛋白也不會解離。在這項研究中，研究人員發現通過過表達sirt2可以逆轉這個過程，sirt2能夠直接結合GKRP調節兩個蛋白的解離，並且可以以一種NAD+依賴性的方式對GKRP進行去乙醯化修飾。

研究人員也在小鼠身上進行了實驗，他們發現表達一種不能被去乙醯化修飾的GKRP後，HGU被擾亂，這表明GKRP乙醯化與HGU和正常血糖維持相關。此外，研究人員還發現NAD+依賴性sirt2活性的降低和sirt2依賴性GKRP乙醯化缺陷部分導致了肥胖糖尿病小鼠身上出現的HGU異常。

總之，研究結果表明NAD+和sirt2調節HGU，sirt2通過GKRP去乙醯化發揮效應。作者總結道：「這些發現表明NAD+/sirt2依賴的GKRP去乙醯化調節在HGU控制中發揮重要作用，這個調節過程是一個治療2型糖尿病和肥胖的新型治療靶標。」

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