速遞 | 他汀類藥物外新選擇！降膽固醇新藥效果顯著

▎葯明康德/報道

今日，MadrigalPharmaceuticals公司公布了一項2期臨床試驗在雜合子家族性高膽固醇血症（HeFH）患者中的積極結果，這種嚴重的遺傳性血脂異常會導致早發的心血管疾病。MGL-3196是一款first-in-class的口服、每日一次、肝臟靶向的甲狀腺激素受體β（THR-β）選擇性激動劑藥物。目前也被研發用於治療非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者。

雜合子家族性高膽固醇血症（HeFH）和更罕見的純合子家族性高膽固醇血症（HoFH）是嚴重的遺傳性血脂異常，通常由LDL受體中的失活性突變引起。兩種形式的FH均會導致早發的心血管疾病。HeFH是最常見的顯性遺傳疾病之一，高達1/200的人都有該疾病。在某些基因同源程度更高的人群中，該疾病的發病率較高。HeFH和HoFH均有相應治療，但許多患者（多達40%的HeFH患者）在這些治療後依舊無法讓膽固醇（LDL-C）水平達標，他們體內膽固醇的累積成為終身負擔。

不過令人欣慰的是，甲狀腺激素在控制脂質代謝方面起著核心作用，影響著從血清膽固醇、甘油三酯到肝臟中脂肪的病理性累積等一系列健康參數。但利用該通路進行治療的嘗試，因為老化合物缺乏對THR-β的選擇性、化學相關毒性和不理想的體內分布而受到阻礙。Madrigal認為，對THR-β的高度選擇性和對靶向肝臟可以克服這些挑戰，並提供THR-β激動劑的全部治療潛力。Madrigal相信，MGL-3196是首個口服、小分子、肝臟靶向的真正的選擇性THR-β激動劑。它已被證明有潛力提供廣泛的治療有益效果，改善代謝綜合征（例如胰島素抵抗和血脂異常）和脂肪肝疾病（包括脂毒性和炎症）。其多效性加上極好的安全性，表明MGL-3196可能是NASH的首選治療方案。

▲MGL-3196的分子結構式（圖片來源：MedKoo Biosciences）

MGL-3196的療效和安全性在臨床試驗中也得到證實。在一項為期12周的隨機、雙盲、安慰劑對照的多中心2期臨床試驗中，116名LDL-C水平未達標的HeFH患者在目前的降膽固醇方案外，按2：1的比例隨機接受MGL-3196或安慰劑治療。他們中約75%的患者在服用高強度他汀類藥物（20/40 mg瑞舒伐他汀[rosuvastatin]或80 mg阿托伐他汀[atorvastatin]），約2/3的患者也服用依折麥布（ezetimibe）。研究的主要終點是LDL膽固醇水平降低，次要終點包括甘油三酯（TG）、和ApoB水平降低以及安全性。

結果顯示，經MGL-3196治療的患者（安慰劑校正）的LDL-C水平顯著降低18.8%（p

▲Madrigal Pharmaceuticals公司的研發管線（圖片來源：Madrigal Pharmaceuticals公司官方網站）

該研究的主要研究者、阿姆斯特丹大學血管醫學系教授John JP Kastelein博士說：「這些2期研究的結果證實了MGL-3196在疾病控制不佳的高危HeFH患者中能安全降低LDL膽固醇水平，儘管這些患者已經使用了最大耐受的降脂療法。這些患者在額外治療選擇方面的需求顯然還未得到滿足。根據這項研究的結果，MGL-3196有可能提供這樣的選擇。此外，MGL-3196對與不良心血管（CV）預後相關的其它血脂參數（包括TG、ApoCIII、Lp(a)和ApoB）的影響，為降低HeFH和其它高CV風險患者的心血管風險提供了多種潛在機會。」

「雖然許多HeFH和其它高危CV患者已經接受了最大劑量的降脂治療，但他們的LDL膽固醇水平仍未能達標。很高興看到經MGL-3196治療的患者與安慰劑組患者相比，在研究的主要和次要終點能有如此顯著的改善，」Madrigal首席醫學官兼研發部執行副總裁Becky Taub博士表示：「這些結果與我們最近在2期NASH試驗中報告的積極頂線結果提供了進一步的證據，證明了這款first-in-class的口服、每日一次、肝臟靶向的THR-β選擇性激動劑MGL-3196有可能成為一款重要和急需的新葯。」

Madrigal董事長兼首席執行官Paul A. Friedman博士補充道：「由於MGL-3196的作用機制不同於他汀類藥物，並與他汀類藥物互補，因此我們確信該化合物可以安全、有效地與高劑量他汀類藥物和依折麥布類藥物聯合使用，顯著降低LDL膽固醇水平，讓更多的患者能達標，並為與CV風險增加相關的多種血脂參數提供益處。重要的是，我們有能力迅速推進MGL-3196的發展。」

參考資料：

[1] Madrigal"s Cholesterol Drug Succeeds in Mid-Stage Trial

[2]Madrigal』s MGL-3196 Achieves Primary Endpoint in Patients with Heterozygous Familial Hypercholesterolemia (HeFH)

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