糖皮質激素致肥胖或有解決辦法

（記者王瀟雨）近日，中國科學院上海生命科學研究院（人口健康領域）營養代謝與食品安全重點實驗室郭非凡團隊，揭示了下丘腦在慢性糖皮質激素引起肥胖中的作用與機理，為了解糖皮質激素與脂肪異常堆積之間的關係提供了新思路。該研究也提示下丘腦中SGK1/FOXO3信號可能是治療肥胖以及相關代謝性疾病的潛在藥物靶點。相關成果論文在線發表在國際期刊《糖尿病》上。糖皮質激素是機體應激反應最重要的調節激素，也是臨床上使用最廣泛和有效的抗炎、抗休克藥物和免疫抑製劑。這類藥物雖然有效，但存在許多副作用，如造成脂肪組織的異常堆積等。長期服用該藥物的病人呈現向心性肥胖，而其中的調控機制仍不清楚。下丘腦是調節內臟及內分泌活動的中樞。下丘腦弓形核中含有兩類調節能量代謝的神經元：一類是促進食慾的刺鼠肽基因相關蛋白神經元；一類是抑制食慾的阿黑皮素原神經元，該神經元通過釋放阿黑皮素原的剪切產物促黑激素抑制食慾，同時通過調節交感神經系統的興奮性來影響機體的能量消耗。而特異神經元如阿黑皮素原神經元是否調控糖皮質激素引起的肥胖未有報道。研究人員利用組織特異性基因敲除技術，在受精卵和成年小鼠阿黑皮素原神經元中特異性敲除糖皮質激素調控激酶1（SGK1）基因。分析發現，這些基因敲除鼠可以模擬慢性地塞米松引起的肥胖和能量消耗降低。與之相反，在小鼠的阿黑皮素原神經元中特異性持續過表達SGK1會出現相反表型，並能緩解慢性地塞米松處理誘導的肥胖。進一步研究發現，地塞米松可通過SGK1/FOXO3信號通路，降低下丘腦的阿黑皮素原神經元的表達以及促黑激素的含量。另外，在腦室注射促黑激素或利用腺病毒介導弓狀核部位FOXO3的敲低都能極大逆轉SGK1敲除小鼠變胖的代謝表型。

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