直接靶向突變導引的癌症免疫療法

體細胞突變是癌症發展的重要驅動力。已有的研究證據表明一部分突變會產生新抗原表位，它們被T細胞識別並因此成為腫瘤細胞的致命弱點。目前在癌症免疫治療方法中，T細胞治療方法（直接靶向突變）已經在臨床上發揮了重要作用，例如同源腫瘤浸潤淋巴細胞的過繼性移植、免疫檢查點抑製劑。雖然這些發現進一步說明了新抗原表位在腫瘤抑制中的突出作用，但針對突變的系統性治療的開發一直受阻。直到最近，每個病人的腫瘤的所有突變集合的獨特性才被大家認識。本綜述主要闡述了對新抗原表位的免疫識別的認識，以及對個體突變的廣泛鑒定和免疫療法開發的新概念。

腫瘤抗原能被宿主免疫系統識別這一分子特性是腫瘤治療史上最吸引人的問題之一。腫瘤抗原主要分為兩類：個體特異抗原和共有抗原。免疫系統可以識別由表觀遺傳、轉錄和轉錄後、翻譯和翻譯後修飾形成的抗原分子，以及癌症相關加工和呈遞的抗原分子。由於缺少研究個體突變的方法，針對腫瘤抗原的治療主要關注在共有腫瘤抗原上，特別是表達較多的癌症相關的自體抗原、分化抗原和過表達抗原。但是中心耐受機制導致高活性的各種對應T細胞被清除，這可能是臨床疫苗試驗結果不盡如人意的一個原因。最近，新技術方法的爆發使人們能夠快速鑒定個體突變和發現免疫治療的診斷標記，使人們再次關注針對突變的免疫療法的應用開發。

癌細胞突變抗原成為MHC呈遞的新抗原表位的來源

發生在癌細胞的外顯子的突變會導致腫瘤細胞蛋白序列改變。一系列突變會被I、II型MHC所呈遞，由於它們不同於生殖細胞系的蛋白序列，會被免疫系統保留的特異T細胞識別。多數腫瘤相關突變是非同義單核苷酸突變，引起氨基酸的改變。一個氨基酸的突變可能會以三種方式影響T細胞識別：（I）產生該多肽結合MHC分子所需的錨定氨基酸，（II）改變T細胞受體結合特性，產生新的MHC-肽複合物構像，能夠被不受中央耐受影響的T細胞克隆來識別，（III）改變蛋白在MHC承載結構中的加工和轉運方式。

突變特異性的T細胞在過繼性T細胞移植和檢查點抑制療法中的作用

腫瘤浸潤淋巴細胞（TILs）的過繼性T細胞移植（ACT）在許多黑色素瘤患者中顯現出明顯的臨床效果，突變導致的新抗原表位是T細胞的主要靶標，並且在少數其它上皮細胞癌病例中觀察到了同樣的現象。圍繞免疫檢查點抗體藥物的生物標記研究取得了令人注目的結果，其中針對CTLA-4和PD-1/PD-L1的三個藥物ipilimumab、nivolumab和pembrolizumab已獲得上市許可。患者對檢查點抑製劑的臨床應答與腫瘤內的T細胞浸潤和PD-L1的表達相關，並且與黑色素瘤和肺癌組織中積累的突變數目相關，突變越多的病例能獲得更好的應答效果。事實上，由紫外線、吸煙等環境致癌因素導致的高突變載荷引起的癌症類型在使用檢查點抑制抗體時能獲得更好的應答效果。因此，癌症的突變載荷是一種突變特異的抗腫瘤應答的預後標記。

靶向新抗原表位的癌症疫苗

在上世紀90年代，基於突變的癌症疫苗主要使用人類癌症中突變較多的蛋白Ras和p53的合成多肽，且進展緩慢。近來，有關腫瘤抗原表位的大量研究以及獲得患者完整突變組的測序技術進步，使人們重新關注於靶向癌症突變的疫苗和用於ACT的具有重組TCR的T細胞。一個關鍵問題是能否以及如何鑒定出免疫原性的突變並將其應用於病人的個性化治療中。研究發現相當一部分突變具有免疫原性，多數被CD4+ T細胞識別，並且能夠控制晚期、侵襲性高性的小鼠腫瘤。現在的研究已經發展出針對一種突變或多種共有突變的疫苗接種療法，以及使用突變RNA或多肽進行治療。

挑戰與未來研究方向

目前最大的挑戰是，癌症相關突變的全面開發不僅關係著個性化治療的發展，也是為每個患者生產疫苗所迫切需求的。疫苗試驗展現給患者的時候，不僅要能提供安全性和有效性的數據，同時也要提供詳細的計劃用於處理與個性化療法相關的各種程序上的、技術上的及管理上的問題。同樣，利用個體NGS指導的突變組來設計單個或多個重組TCR的T細胞進行ACT治療也面臨巨大挑戰。一個關鍵的問題是如何利用計算機模擬方法從NGS呈遞的突變組中篩選合適的腫瘤抗原表位。大量證據表明治療相關的I型MHC限制性腫瘤抗原表位的頻率很低，我們的研究發現人類癌症中含有大量治療相關的II型MHC限制性腫瘤抗原表位。因此，通過突變組疫苗或利用突變特異TCRs的ACT來有效地靶向突變體，能夠有效的提高癌症治療的成功率。

圖1 影響MHC分子和TCR錨定位置的突變

文章編譯 李憶夢

信息來源: M. Vormehr etal. Mutanome directed cancer immunotherapy. Current Opinion in Immunology 2016,39:14–22.

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