基因療法治療罕見病：生物技術2.0的下一個主戰場

▎葯明康德/報道

編者按：2017年開始，基因療法可謂是風頭正盛。隨著第一個基因療法得到了FDA的批准, 目前有超過2500個基因療法正在進行臨床試驗，包括120多個關鍵的2/3期或3期臨床研究。值得一提的是，基因療法已經超過抗體成為目前第二大在研藥物類別，僅次於傳統的新化學實體（NCEs）。 雖然現在取得的一系列進展看起來像是一帆風順，但是實際上，過去20多年人類克服了諸多科學障礙，才使得基因治療成為今天最令人興奮的藥物之一。

最近，美國知名生物醫藥風險投資博客Lifescivc發表了一篇文章，作者是AVROBIO公司的首席商務官Deanna Petersen女士。她結合自己的親身經歷，向大家講訴基因療法如何從成名走向沉寂，之後又重新崛起的歷史。

▲AVROBIO公司首席商務官Deanna Petersen女士（圖片來源：AVROBIO）

基因療法：回到未來

25年前人們都曾樂觀認為，基因療法已經準備好迎接「黃金時代」，當時我還在實驗室從事科研。1993年，我所在的愛荷華大學（University of Iowa）Mike Welsh博士的實驗室首次用AAV基因療法治療囊性纖維化（cystic fibrosis，一種罕見遺傳病），並取得了一個早期的里程碑進展。用一次性的基因療法治癒一種遺傳疾病的想法在當時令人興奮。但是這個項目就像許多第一代的基因療法一樣，遇到了意想不到的障礙，最終無法兌現承諾。對基因療法意外出現的挫折深感失望，這也促使我的職業生涯從學術界轉向生物醫藥產業界。

▲Mike Welsh博士實驗室首次用AAV基因療法治療囊性纖維化（圖片來源：University of Iowa）

快進到今天，我又回到了基因治療的世界。科研大氣候發生了變化，基因療法展現了驚人的可能性。對基因治療技術有新想法的生物技術公司正在不斷湧現。

值得注意的不是這些創新者，而是大型醫藥公司是怎麼覺察到基因療法已經發生轉變，從而能夠為公司的未來發展做出及時決定。

事實上，基因療法已經在醫藥公司的視野中消失了相當長一段時間——10年甚至更久。在20世紀90年代末和2000年初，學術機構扛起大旗，才繼續推動了基因治療領域的向前發展。直到開始產生驚艷的研究成果，才逐漸引起醫藥公司研發和戰略領導者的注意。

基因治療：醫藥戰略的Biotech 2.0

我對溶酶體儲存障礙（lysosomal storage disorders，LSDs）並不陌生。在2015年加入AVROBIO之前，我一直擔任Shire公司商業發展部門的負責人，領導罕見疾病研究團隊，採用酶替代療法治療LSDs疾病，包括法布里病、高更病（Gaucher disease）和亨特綜合症（Hunter syndrome）。LSDs是一種罕見的遺傳疾病，酶替代療法的出現對患者的生活產生了顯著的積極影響。

酶替代療法（enzyme replacement therapy，ERT）是生物技術領域標誌性的早期成功案例。它們可以被認為是「生物科技術1.0」, 這是第一代定期注射的治療方法，可以為這些衰弱性的罕見病患者提供他們體內缺乏的外源性替代品。Genzyme和Shire/TKT這樣的大公司都是依靠這些生物技術1.0的LSD藥物而快速崛起。

此外，LSDs也是基因治療的完美靶標。通過基因治療，替換或修復有缺陷的基因，使患者自身能夠在單次治療後持續產生內源性的關鍵酶。從這個意義上說，基因療法顯然是生物技術2.0的LSDs藥物。

那麼，醫藥公司研發部門的領導者是如何以及為什麼重新開始審視基因療法呢？醫藥公司把新的藥物模式（比如基因療法）加到戰略規劃中，主要原因在於自我保護，這是醫藥公司的生存本能。

在Shire，酶替代療法一直是重點產品。在公司的戰略討論中，曾分析了基因療法治療LSDs遇到的障礙會比較少。LSDs是基因治療領域「低垂的水果」，原因包括：

溶酶體儲存障礙是單基因疾病（涉及單個基因）。

取代酶活性的治療靶標比蛋白質靶標更容易，因為酶是催化劑，所以只需要替換1-5% 的細胞內酶活性，就能夠獲得所需的治療效果。

基因治療的潛在作用機制已得到證明。

慢病毒基因治療是傳遞LSDs 基因的理想載體，而慢病毒技術已經在各種基因治療應用中取得了成功，可實現安全的整合和持續發揮作用。

我記得當時在Shire的許多戰略討論都涉及未來基因療法成為治療LSDs的範式，甚至取代酶替代療法之後，公司該如何自處。這是一個典型的創新者困境——市場領導者如何能夠在行業的下一波創新浪潮中避免失敗？

基因療法革新：生物技術公司

在Shire，我曾與藥物研究和早期開發負責人Arthur Tzianabos博士一起工作。和其他大型醫藥公司一樣，我們都相信基因療法會迅速發展。但是要真正採納基因治療策略並不是一件小事，公司認為基因療法是一種複雜的藥物治療方式，不會在短期內成功。所以，成熟的企業會將注意力優先放在其他緊迫的商業事項上。

最後，我們倆都選擇加入了基因療法的初創生物技術公司，用這一舉動直接表達了對基因療法的熱情。AVROBIO是一家生物技術公司，擁有一系列基於慢病毒的基因療法。2017年10月，該公司治療法布里病（Fabry Disease）的第一個基因療法取得積極的臨床初步結果。最近，又完成了B輪融資，新的資金將用來推進法布里項目和另外三種治療其他溶酶體儲存障礙的基因療法研究。

追隨和變革

事實上，我們正在通過基因療法改變範式。但是，當我們踏入新的領域時，我們也要遵循其他藥物開發先驅者的道路。

首先，技術上已經實現。在慢病毒基因治療技術領域，GSK和bluebird已經證明了慢病毒在一系列疾病領域的威力。

其次，市場已經形成。基因療法的應用（例如治療血友病和溶酶體儲存障礙疾病）旨在取代蛋白質替代療法，這些療法通常都已經批准上市並廣泛使用。當存在現有治療方法時，設置一個更高的標準總是具有挑戰性的，但是追隨已經批准的「替代」療法也是有好處的。比如，現有藥物為臨床研究和臨床終點提供了一個確定的途徑，增加了成功的可能性，避免了從頭研究。可以說，現有藥物為新治療方法的誕生鋪平了道路。

AVROBIO正在用專業知識、創造力和資源，進一步推進基因治療領域發展，尤其是在核心慢病毒技術領域，以及在最初的關注焦點——為患有溶酶體儲存障礙的患者提供潛在的新療法。

大時代

我們正處在這樣一個時代，醫藥行業的創新步伐已經加快。基因療法對患者產生了深遠的影響：單次治療就有望獲得正常生活。目前，溶酶體儲存障礙的患者一生都必需接受酶替代療法，每兩周注射一次，而且還無法阻止疾病進展。基因療法有可能完全顛覆現在的治療，作為一種新的範式，基因療法提供了單次治癒的希望。

25年前，在Welsh博士實驗室里，基因療法所帶來的興奮感從來沒有離開過我。但是現在更令我激動的是，看到這些革命性療法正在慢慢兌現承諾，果斷地走向患者。

未來已來。

參考資料：

[1] We Saw It Coming In Pharma: Now Gene Therapy Is Biotech 2.0 For Rare Diseases

[2] AVROBIO, homology medicines公司官網

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