《Science》爆出逆天黑科技：「咻」一束光治療腦疾病

研究人員證實，確實可以通過控制參與記憶形成的一組神經元來修改與恐懼有關的行為。

示意圖顯示近紅外光如何通過腦組織並利用納米顆粒激活神經元

十多年前光遺傳學的出現，立即席捲了神經科學領域，迅速成為許多神經科學家們的首選方法。研究人員通過使用光選擇性地控制活體動物腦中神經元上的離子通道，就可以實時看到特定的神經迴路如何改變了動物的行為。自那以後，科學家們利用這項技術研究了從果蠅到猴子等各種物種的腦迴路和功能，甚至在一個臨床試驗中對這種方法進行測試，恢復罕見遺傳疾病患者的視力。

而今天（美國時間2月8日），最新一項光遺傳學的研究成果指出，現在科學家們成功地在小鼠身上使用了基於納米粒子的光遺傳學，令這一研究領域再邁出了重要的一步，開啟了未來非侵入性治療大腦疾病的大門。

這一研究成果公布在Science雜誌上，同期Science雜誌也公布了另外一項重要的神經科學研究成果。

不一樣的選擇

日本RIKEN腦科學研究所的神經科學家Thomas McHugh指出：「光遺傳學（Optogenetics）徹底改變了我們探索腦迴路的神經科學實驗方式。」但是，這種技術目前需要一種永久植入的纖維，因此在過去的幾年中，研究人員希望能開發出以較少侵入的方式刺激大腦的方法。許多小組嘗試利用磁場，電流和聲音達到這一目的。

McHugh和他的同事們決定嘗試另一種方法：他們選擇了近紅外光，這是一種比通常用於光遺傳學的藍綠光更容易穿透組織的光源。

「這種優勢在於其是一種以化學為基礎的方法，我們可以利用近紅外光的能量穿透組織，但是沿用的是過去十年中研發出現有工具箱中的可見光光學通道，」McHugh說。

最新這項研究則是由McHugh實驗室的博士後Shuo Chen（他在獲得博士學位後從化學轉向神經科學）原創性發現的，「我利用光遺傳學來研究下丘腦核到海馬的投射，那時候，我的問題在於，我們能不能以非侵入的方式對位於大腦深處的神經迴路進行這種操縱，」Chen回憶說。

因此，Chen等人設計了一種利用納米顆粒進行光遺傳刺激的新方法，其中納米顆粒可以將組織穿透的近紅外光轉換成藍光和綠光發射（這個過程被稱為upconversion，上轉換，生物通譯）。研究人員通過兩次直接注射到大腦區域，一次是攜帶光門控離子通道，也稱為channelrhodopsin的病毒載體，另一個攜帶upconversion納米顆粒。

控制記憶神經元，修改行為

首先，研究小組從小鼠的腹側被蓋區（VTA）開始測試這種技術，這個區域深入大腦，有大量的多巴胺能神經元。在麻醉小鼠體內注射病毒載體和納米顆粒後，研究人員在動物頭部上方照射紅外光，發現它們能夠通過激活VTA中的神經元來刺激多巴胺釋放。 Chen說：「當我們在VTA上看到來自這些納米粒子的藍光時，我就知道這種技術應該起作用了。這真是令人激動。」

此後，chen和他的同事在小鼠海馬中進行了一系列的實驗。最終，研究人員證實，確實可以通過控制參與記憶形成的一組神經元來修改與恐懼有關的行為。

光遺傳學先驅Karl Deisseroth表示：「這是一篇非常好的論文，是無創靶向神經調節研究的重要一步。」

但是，目前這一技術還存在一些局限性。其中一個主要問題是upconversion的效率：納米顆粒只能將接收到的近紅外光的2.5％轉換為藍光。因此驅動這些微粒所需的能量將很難用微型無線供電的LED來實現（目前，光源不是無線的）。另外，如果要實現進入大型模式生物深層大腦結構，同時無顯著加熱，這個所需的能量將是難以置信的挑戰。

另外漢堡大學的Wolfgang Parak也指出，另一個潛在的問題是納米粒子如何應對人腦的可塑性。「所有細胞都喜歡吸入納米粒子。 。 。所以粒子的位置可能隨著時間的推移而發生改變。」

走向無創DBS

儘管存在挑戰，基於納米粒子的光遺傳學確實令非侵入式深部腦刺激（DBS）治療成為可能。

目前，DBS採用的是類似起博器的裝置來刺激大腦，並且幾十年來已經用於治療一些神經疾病，包括帕金森病和癲癇。雖然用這種方法治療的患者超過10萬人，但是與傳統的光遺傳學相比，它有一個缺點，關鍵部件（電極和脈衝發生器）需要手術植入大腦。

多倫多大學的神經外科醫生Andres Lozano教授說：「現在這項研究提出了一個完整的菜單，可以用來激活大腦深處的組織。有大量的替代腦組織穿透技術，可以在沒有永久植入硬體的前提下接近和操縱腦迴路的活動。」

另外，Lozano也提出，許多這些新技術需要以某種方式轉化大腦，例如基於upconversion的光遺傳學，這需要將攜帶編碼光敏離子通道基因的納米顆粒或病毒注入大腦。另外，使這些技術起作用的程序也是侵入式的，通常需要直接注射到大腦中。但是，未來有一天也許可以通過另外的新方法，打開大腦區域的血腦屏障，比如超聲波。Chen也表示，「我們正在努力發展納米粒子，讓它們穿越血腦屏障。」

為了達到治療目的，這些非侵入性DBS都還需要進行更多的安全性和實用性的檢測，因為與嚙齒動物的小鼠相比，人類大腦的尺寸要大得多。

目前，這一研究團隊正在努力提高納米粒子的upconversion效率等，希望能來進一步完善其技術，並最終擴大到更大的動物，如大鼠和非人靈長類動物。

原文標題

Near-infrared deep brain stimulation via upconversion nanoparticle–mediated optogenetics

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