《Nature》：與眾不同的蛋白合成調控方式—分子計數器

如果我們能知道如何打開這個分子計數器，那麼就能調控它的合成，這也許能成為一種新的治療方法。

核糖體一個個的停止了下來

來自莫斯科國立大學等處的研究人員發現了了一種特殊的蛋白質合成調控機制，他們稱之為「分子計數器（molecular timer，生物通譯）」。這種機制能它控制細胞產生的蛋白分子的數量，防止多餘分子的生成。

研究人員發現通過藥物激活這種機制，也許能有效地對抗癌症腫瘤。這項研究得到了俄羅斯科學基金會（RSF）的資助，相關成果公布在1月3日的Nature雜誌上。

mRNA的非翻譯區

編碼在DNA中的遺傳信息複製到信使RNA（mRNA）分子中之後，進行蛋白質合成。蛋白質的每個氨基酸對應於mRNA中的三個核苷酸（三聯體）。負責蛋白質合成的細胞器被稱為核糖體，由大小不一的亞顆粒組成，每個核糖體都包含核糖體RNA和許多蛋白質。終止蛋白質合成的信號也就是三個終止密碼子，在大多數生物體中，終止密碼子是UGA，UAA和UAG（U代表尿嘧啶，A是腺嘌呤，G為鳥嘌呤）。一個mRNA分子需要比閱讀框長，後者是指一種蛋白翻譯所需的遺傳信息。

不編碼任何蛋白相關信息的元件稱為非翻譯（或非編碼）區域。在哺乳動物中，這些區域通常比閱讀框架大得多，含有數千個核苷酸。mRNA合成是一個耗能過程，科學家一直希望能弄清楚這些巨大非翻譯區的作用是什麼。

時至今日，我們已經了解了這些區域的功能是調控蛋白合成，與DNA不同，mRNA分子在一段時間後會在細胞中被降解。其中一些能為蛋白合成存活相當長的時間，還有一些則在幾分鐘內分解。mRNA的非翻譯區在這個過程中經常起重要作用。

這些區域的另一個重要功能是調節蛋白質合成。許多研究表明非編碼mRNA區域與調節蛋白（或短RNA）結合在一起，抑制或刺激蛋白合成，允許細胞在某個mRNA分子上打開或關閉蛋白合成，這是一項非常重要的功能，因為這取決於細胞需要某些蛋白的環境條件。任何合成異常都可能導致不受控制的蛋白生成。 例如，負責細胞分裂的蛋白質的失調可能導致新細胞的不斷增長，這是癌症的特徵。

Amd1酶的翻譯調控

最新研究分析了Amd1酶的mRNA翻譯調控，Amd1酶是生物合成多胺（含有胺基的聚合物）的一個關鍵元素，研究人員發現了這種蛋白合成調控的一個新機制。

「很早之前，我們就知道核糖體很難合成某些三聯體密碼子的序列。因此，當遇到這樣一個序列時，核糖體可能會停滯在一個mRNA分子上，導致之後所有的核糖體都停了下來，因為它們不能跳過前面的合同，這樣蛋白合成就被迫暫停。我們這項研究發現了Amd1調控信號，我們感興趣的是為什麼它定位在Amd1閱讀框的終止密碼子之後，它在那裡幹什麼？」文章作者之一，Dmitry Andreev解釋說。

Dmitry Andreev

理論上，翻譯機制應該能防止蛋白合成過程中的任何錯誤，因為錯誤合成的蛋白可能會對細胞造成傷害。但是，它的精度是有限的。到達終止密碼子的核糖體可能會將其誤讀為氨基酸密碼子並進一步移動，合成更長的蛋白質。發生這種情況的可能性相當低：據科學家統計，這個可能性大約為百分之零點幾。

分子計數器

在這項研究中，研究人員採用了一種核糖體分析技術，這種方法是基於質譜鑒定與核糖體反應的mRNA片段核苷序列，這樣就能在全基因組水平上研究細胞中的蛋白質合成。之後研究人員還採用了傳統的報告基因分析細胞中的蛋白質合成：靶標基因與報告基因放在一起，研究細胞中基因表達的水平，這項研究採用的是螢光素酶（觸發光發射反應的酶）和綠色熒光蛋白（GFP）。

研究人員發現，60個核糖體中大約有一個會誤讀Amd1的終止密碼子，但過了一段時間，它就會停在「錯誤」序列上，這本身並沒有關係，但是通過終止密碼子的下一個核糖體在它後面就得停下來。這樣一個一個的核糖體停下來，直到終止密碼子。這種情況一旦發生，蛋白的生產就停止了。

Andreev說：「我們把這個調控機制稱為分子計數器。mRNA分子通過這種內在機制，就可以非常精確地調節合成蛋白分子的數量，即使核糖體頻繁出現這個mRNA，在一定的周期數後，終止密碼子和進一步的延遲（分子計數器）就能關閉蛋白合成」。

值得注意的是，Amd1具有遺傳性。研究人員發現它在細胞中過量產生可能導致侵襲性強的轉移性腫瘤的生長。如果我們能知道如何打開這個分子計數器，那麼就能調控它的合成，這也許能成為一種新的治療方法。目前已經有一些基於激活終止密碼子藥物在開發中了，其中一個被歐洲被批准用於治療杜氏營養不良。

原文標題

AMD1 mRNA employs ribosome stalling as a mechanism for molecular memory formation

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