案例參考：構建「沈總」肝硬化資料庫，連續發表英文論文
文／祁興順1
1. 瀋陽軍區總醫院消化內科主治醫師
1. 瀋陽軍區總醫院博士後科研工作站在站博士後
1.AME Medical JournalAssociate Editor-in-Chief
積土成山，風雨興焉，積水成淵，蛟龍生焉。
——荀子
剛上研究生那陣，師兄、師姐們常說的一句玩笑話是「no data, no paper」。而今越感此話的真諦。尤其是對於那些臨床工作繁忙卻亟需發表科研論文的醫生們來說，數據的重要性不言而喻。若我們能在臨床實踐的同時構建自己的資料庫，則可以基於這一資料庫連續發表相關論文。在此，筆者簡介我們團隊構建瀋陽軍區總醫院（下文簡稱「沈總」）肝硬化資料庫的經驗，概述基於這一資料庫已正式發表的24篇英文論文之間的相關性，以供同行參考。因各家醫院條件有所不同，故需強調本文介紹的是「沈總」特色的建庫情況。
一、建庫條件
1. 內因
碩、博士期間，我完成的系列臨床研究很大程度上獲益於導師帶領團隊多年積累的臨床隨訪數據。最初，導師手寫記錄下每例患者基本信息，並在醫生、護士以及研究生共同協作下完成隨訪。後來，導師安排了至少4名臨床研究護士對不同類型疾病構建長期隨訪的臨床資料庫。畢業後，我仍希望延續自己的研究興趣，繼續開展臨床研究。另外，應用自己的數據回答未被解決的問題、提出新穎觀點是每一位科研人員的畢生追求。這些便是讓我著手建立肝硬化資料庫的內因。
2. 外因
博士畢業後，由於缺乏原始數據，因此我主要做的研究集中在系統評價及薈萃分析。雖然系統評價及薈萃分析可提供最高級別的證據且無需原始數據，但其新穎性受到諸多專家質疑。國內多所高水平醫科大學及醫院已將系統評價及薈萃分析研究排除在原創性研究的範疇之外；醫師晉職時，也已不再考慮系統評價及薈萃分析研究。這便是讓我積極建立肝硬化資料庫的外因。
3. 博士後導師
若我一個人收集所有肝硬化患者的數據，那可真不知道何年何月才能成功構建沈總肝硬化資料庫。博士後期間，導師非常支持我開展臨床研究。於是，他接續安排科室在讀碩士研究生幫助我構建資料庫。
4. 在讀研究生
起初，只有一位碩士研究生幫我收集數據。值得一提的是，我們科室在讀碩士研究生主要來自於大連醫科大學以及遼寧中醫藥大學。前者的專業型碩士研究生不需要發表論文即可畢業；而後者的專業型碩士研究生髮表省級中文期刊即可畢業。對他們畢業來說，發表論文並不太重要。因此，如何吸引更多研究生共同收集數據並鼓勵他們更高效地收集數據是我亟待解決的問題。
於是，我給碩士研究生立下了以下承諾：研究生要以第一作者發表SCI論文，我絕不霸佔第一作者位置；研究生初步學習臨床研究流程及相關知識，絕不單純幫忙收集數據而已。當然，研究生心裡也很清楚發表SCI論文的重要性。這樣，他們也就更願意配合收集數據了。
5. 信息科
連續收集數據對研究質量至關重要。若非連續性收集患者數據，則將潛在增加選擇性偏倚風險。如何一次性獲得某段時間內所有患者名單呢？我們醫院信息科工作人員應用診斷名稱以及疾病ICD代碼為我們提供了最完整、準確的肝硬化患者名單。
6. 電子病歷及影像系統
我們醫院使用的電子病歷系統是EMRS version2.3.7.43，通過輸入患者ID即可看到入院記錄、病程記錄以及輔助檢查結果。影像系統是Power Vision PACS5.0，通過輸入患者姓名或ID即可瀏覽患者影像學檢查結果。
7. 病案室
有些數據是無法從電子病歷系統以及影像系統獲取到的，比如心電圖結果、近期外院輔助檢查結果、病歷未充分記錄的胃鏡檢查結果等。為此，可至病案室查閱原始病歷信息。
8. 紙質版病例報告表（CRF）
許多研究者未開始收集數據前，常會問是否可以將數據從電子病歷系統直接導入CRF中。我們也曾求助信息科將數據直接導入，但數據排列效果混亂，需要大量時間重新核查，也不利於後期統計分析。因此，我們採用的是最為原始的數據錄入方式。針對每一例肝硬化患者，我們在紙質版CRF中設計大約50項數據，包括患者基本信息、病因、既往史、合併疾病、臨床表現、實驗室檢查數據、影像學檢查數據、院內存活情況及死因。我們將所有數據手寫記錄在紙質版CRF中。由於我們尚未開展長期隨訪工作，因此CRF並未涉及隨訪相關數據。總體上，每一例患者的基本數據記錄在3頁A4紙上；每一本CRF共99-102頁，共記錄33-34例患者數據；截止目前，我們團隊已經填寫了大約12000頁的CRF，共計4000例在院患者數據。其中，我們並未排除重複入院患者的數據。
9. Excel表格
許多研究者也常會問是否需要購買一個高大上的數據保存和管理系統。實際上，我們採用的是最為原始的數據保存軟體Excel。填寫紙質版CRF後，我們再將數據錄入至Excel表格中。期間，我們仍需認真核對數據。另外，我們應用Excel表格的拆分、凍結、篩選等功能即可迅速地鑒定相關合格患者。
二、數據錄入
數據錄入簡要流程如圖1：
圖. 數據錄入簡要流程
三、多人錄入
不同研究生的研究目標各異，但研究人群可能是相似的，故他們完全可以共同完成數據錄入的工作；此後，分享彼此錄入的數據，再朝著某一個具體的研究目標去做各自的研究。
以下舉例說明。四位研究生有著不同的研究目標。第一位研究生分析肝硬化伴有急性上消化道出血患者的預後因素，第二位研究生探討肝硬化門靜脈血栓的危險因素，第三位研究生評估肝硬化食管胃靜脈曲張的非侵襲性檢查手段的診斷價值，第四位研究生探索肝硬化腹水量的預後價值。他們共同收集所有入住我院的肝硬化患者數據。然後，根據各自研究目標，選取不同的研究人群並獲取相關數據。具體地說，第一位研究生鑒定了肝硬化伴有急性上消化道出血的患者數據，繼而評估各項指標的預後價值；第二位研究生鑒定了肝硬化且可評估門靜脈通暢情況的患者數據，繼而評估門靜脈血栓的相關危險因素；第三位研究生鑒定了肝硬化且可評估食管胃靜脈曲張的患者數據，繼而評估各項指標診斷食管胃靜脈曲張的價值；第四位研究生鑒定了肝硬化且可評估腹水量的患者數據，繼而評估腹水量的預後價值。
四、持續發表
2014年7月以來，我們不斷擴大資料庫，3年內共發表了24篇英文原創性研究。為了讓讀者更真切地感受到資料庫對持續發表原創性研究的重要性，我們按收集數據的順序簡要概述這些研究。正在進行或尚未接收的研究未列在其中。
1．肝硬化伴急性上消化道出血患者中Child-Pugh與MELD評分預後價值《Child-Pughversus MELD score for predicting the in-hospital mortality of acute uppergastrointestinal bleeding in liver cirrhosis》（Peng Y, Qi X, … Guo X. Int J ClinExp Med. 2015;8(1):751-757.）
第一項研究回顧分析了2013年7月至2014年6月期間無腫瘤的肝硬化患者數據。共納入145例診斷為急性上消化道出血且可評估Child-Pugh與MELD評分的患者。基於這些數據，比較Child-Pugh評分與MELD評分在評估肝硬化伴急性上消化道出血患者院內死亡率的差異。
2．肝硬化伴急性上消化道出血患者中糖尿病對院內死亡的影響《Diabetes is associated with anincreased risk of in-hospital mortality in liver cirrhosis with acute uppergastrointestinal bleeding》（Qi X, Peng Y, …Guo X. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2015;27(4):476-477.）
第二項研究中，我們將第一項研究納入的145例患者進一步分成伴有和不伴有糖尿病兩組。基於這些數據，評估糖尿病與肝硬化伴急性上消化道出血患者院內死亡風險之間的關係。
3．肝硬化患者中血清肝纖維化指標與肝功能異常嚴重程度之間的關係《Correlation of serum liverfibrosis markers with severity of liver dysfunction in liver cirrhosis: aretrospective cross-sectional study》（Zhu C, Qi X, … Guo X. Int J ClinExp Med. 2015;8(4):5989-5998.）
第三項研究回顧分析了2013年1月至2014年6月期間無腫瘤的肝硬化患者數據。其中，228例患者住院期間檢查了血清肝纖維化指標。基於這些數據，評估肝纖維化指標與肝功能異常嚴重程度之間的關係。
4．肝硬化患者中血清肝纖維化指標診斷食管胃靜脈曲張《Serum liver fibrosis markers forpredicting the presence of gastroesophageal varices in liver cirrhosis: aretrospective cross-sectional study》（Qi X, … Guo X. Gastroenterol ResPract. 2015;2015:274534.）
第四項研究中，我們從第三項研究納入的228例患者中進一步選取了118例具備胃鏡檢查結果的患者。基於這些數據，評估肝纖維化指標診斷食管胃靜脈曲張的準確性。
5．肝硬化患者中CT診斷食管靜脈曲張《Diagnostic accuracy of contrast-enhanced computed tomography foresophageal varices in liver cirrhosis: a retrospective observational study》（Deng H, Qi X, …Guo X.J Evid BasedMed. 2017;10(1):46-52.）
第五項研究回顧分析了2012年6月至2014年6月期間無腫瘤的肝硬化患者數據。共納入52例住院期間進行胃鏡及增強CT檢查的患者。基於這些數據，評估CT診斷食管靜脈曲張的準確性。
6．肝硬化患者中腹水量評估院內死亡風險的價值《Quantification of ascites basedon abdomino-pelvic computed tomography scans for predicting the in-hospitalmortality of liver cirrhosis》（Wang R, Qi X, …Guo X.Exp Ther Med.2017; In Press.）
第六項研究回顧分析了2012年7月至2014年6月期間無腫瘤的肝硬化患者數據。共納入177例住院期間進行全腹CT檢查且可通過五點法評估腹水量的患者。基於這些數據，評估腹水量預測院內死亡風險的價值。
7．肝硬化患者中腹水量與臍疝發生之間的關係《Association of umbilical herniawith volume of ascites in liver cirrhosis: a retrospective observational study》（Wang R, Qi X, …Guo X. J Evid Based Med. 2016;9(4):170-180.）
第七項研究中，我們從第六項研究納入的177例患者中進一步排除了重複入院的患者。最後，納入157例患者。基於這些數據，評估腹水量與發生臍疝之間的關係。
8．肝硬化患者中肝臟/全腹面積比值的預後價值《Liver-to-abdominalarea ratio for predicting the in-hospital mortality in advanced liver cirrhosis》（Gao F, … Qi X. PostgradMed. 2017;In Press.）
第八項研究中，我們從第六項研究納入的177例患者中進一步鑒定了128例Child-Pugh B或C級患者。基於這些數據，評估肝臟/全腹面積比值預測院內死亡風險的價值。
9．肝硬化患者中脾切除與門靜脈血栓之間的關係《Splenectomy causes 10-foldincreased risk of portal venous system thrombosis in liver cirrhosis patients》（Qi X, … Guo X.Med Sci Monit.2016;22:2528-2550.）
第九項研究回顧分析了2012年7月至2013年12月期間無腫瘤的肝硬化患者數據。共納入113例住院期間進行增強CT或MRI檢查且可評估門靜脈通暢情況的患者。基於這些數據，評估脾切除等因素與門靜脈血栓之間的關係。
10．肝硬化患者中自發性脾腎分流的臨床意義《Prevalence and clinical characteristics of spontaneoussplenorenal shunt in liver cirrhosis: a retrospective observational study basedon contrast-enhanced Computed Tomography (CT) and Magnetic Resonance Imaging(MRI) scans》（Qi X, … Guo X.Med Sci Monit. 2017;23:2527-2534.）
第十項研究中，我們從第九項研究納入的113例患者中進一步排除既往行脾切除的患者。最後，納入105例住院期間進行增強CT或MRI檢查且可評估是否伴有自發性脾腎分流的患者。基於這些數據，探討自發性脾腎分流的臨床意義。
11．肝硬化患者中血清標誌物診斷食管靜脈曲張《Diagnostic accuracy of APRI, AAR,FIB-4, FI, and King scores for diagnosis of esophageal varices in liver cirrhosis:a retrospective study》（Deng H, Qi X, …Guo X.Med Sci Monit.2015;21:3961-3977.）
第十一項研究回顧分析了2012年1月至2014年6月期間無腫瘤的肝硬化患者數據。最後，納入650例住院期間進行胃鏡檢查且可評估食管靜脈曲張程度的患者。基於這些數據，評估血清標誌物診斷食管靜脈曲張的準確性。
12．肝硬化患者中常規凝血及止血指標與急性上消化道出血之間的關係《Association of conventional haemostasisand coagulation tests with the risk of acute upper gastrointestinal bleeding inliver cirrhosis: a retrospective study》（Li J, Qi X, … Guo X.GastroenterolRep (Oxf). 2016;4(4):315-319.）
第十二項研究回顧分析了2012年1月至2014年6月期間無腫瘤的肝硬化患者數據。最後，納入1734例具備血小板、凝血酶原時間以及部分活化凝血酶時間檢查結果的患者。基於這些數據，評估肝硬化常規凝血及止血指標與急性上消化道出血之間的關係。
13．老年肝硬化患者中糖尿病的患病率及其對院內死亡的影響《Prevalence and in-hospitaloutcomes of diabetes mellitus in elderly patients with liver cirrhosis》（Han H, … Qi X.AME Med J 2017;2:103.）
第十三項研究回顧分析了2012年1月至2014年6月期間無腫瘤的肝硬化患者數據。排除重複入院的患者後，納入452例老年肝硬化患者。基於這些數據，評估糖尿病在老年肝硬化患者的患病率及其對院內死亡的影響。
14．肝硬化患者中D二聚體與門靜脈血栓之間的關係《Association between D-dimer level and portal venous systemthrombosis in liver cirrhosis: a retrospective observational study》（Dai J, Qi X, …Guo X.Int J Clin ExpMed. 2015;8(9):15296-15301.）
第十四項研究回顧分析了2011年7月至2014年6月期間無腫瘤的肝硬化患者數據。共納入66例住院期間進行增強CT或MR檢查且具備D二聚體水平檢查結果的患者。基於這些數據，評估D二聚體與門靜脈血栓之間的關係。
15．肝硬化患者中2型糖尿病與肝細胞癌之間的關係《Associationbetween hepatocellular carcinoma and type 2 diabetes mellitus in Chinesehepatitis B virus cirrhosis patients: a case-control study》（Han H, … Qi X. MedSci Monit. 2017;23:3324-3334.）
第十五項研究回顧分析了2011年7月至2014年6月期間乙型肝炎相關肝硬化患者數據。將患者分為伴有和不伴有2型糖尿病。根據年齡、性別、Child-Pugh評分，對兩組進行匹配。基於這些數據，比較伴有和不伴有2型糖尿病患者之間肝細胞癌患病率的差異。
16．肝硬化患者中D二聚體與院內死亡之間的關係《D-dimer level for predicting the in-hospital mortality in livercirrhosis: A retrospective study》（Li Y, Qi X, …Guo X.Exp Ther Med.2017;13(1):285-289.）
第十六項研究回顧分析了2011年1月至2014年6月期間無腫瘤的肝硬化患者數據。共納入703例具備D二聚體檢查結果的患者。基於這些數據，評估D二聚體預測院內死亡風險的價值。
17．肝硬化患者中靜脈血栓栓塞的患病率、危險因素以及預後影響《Epidemiology, risk factors, andin-hospital mortality of venous thromboembolism in liver cirrhosis: asingle-center retrospective observational study》（Zhang X, Qi X, … Guo X. Med SciMonit. 2016;22:969-976.）
第十七項研究回顧分析了2011年1月至2013年12月期間2006例無腫瘤的肝硬化患者數據。基於這些數據，鑒定既往靜脈血栓栓塞病史、在院期間新發靜脈血栓栓塞比率，探討相關危險因素，評估靜脈血栓栓塞對肝硬化患者院內死亡的影響。
18．肝硬化患者中QTc間期延長的患病率、危險因素以及預後影響《Prevalence, risk factors andin-hospital outcomes of QTc interval prolongation in liver cirrhosis》（Zhao J, Qi X, …Guo X. Am J Med Sci. 2016;352(3):285-295.）
第十八項研究回顧分析了2011年1月至2014年6月期間無腫瘤的肝硬化患者數據。其中，1268例患者可通過原始心電圖檢查判定QTc間期長度。基於這些數據，鑒定QTc間期延長的患病率，探討相關危險因素，評估其對肝硬化患者院內死亡的影響。
19．肝硬化患者中胸腔積液的患病率、危險因素以及預後影響《Prevalence, risk factors, and in-hospitaloutcome of pleural effusion in liver cirrhosis: a retrospective observationalstudy》（Hou F, Qi X, …Guo X. Int J Clin Exp Med. 2016;9(2):3265-3279.）
第十九項研究回顧分析了2011年1月至2014年6月期間無腫瘤的肝硬化患者數據。其中，1488例患者可通過胸部X線或CT檢查判定胸腔積液情況。基於這些數據，鑒定胸腔積液患病率，探討相關危險因素，評估其對肝硬化患者在院死亡率的影響。
20．肝硬化伴急性上消化道出血患者中血清離子對院內死亡的影響《Serum sodium, potassium, calcium, and chlorinefor predicting the in-hospital mortality in cirrhotic patients with acute uppergastrointestinal bleeding: a retrospective observational study》（Ning Z, Qi X, …Guo X.Int J Clin ExpMed. 2016;9(5):8264-8271.）
第二十項研究回顧分析了2011年1月至2014年6月期間無腫瘤的肝硬化患者數據。其中，713例患者診斷為急性上消化道出血，且具備血清離子的檢查結果。基於這些數據，評估血清離子預測肝硬化伴急性上消化道出血患者院內死亡的價值。
21．肝硬化伴急性上消化道出血患者中ALBI的預後價值《Albumin-bilirubinscore for predicting the in-hospital mortality of acute upper gastrointestinalbleeding in liver cirrhosis: A retrospective study》（Zou D, Qi X, …Guo X. Turk J Gastroenterol. 2016;27(2):180-186.）
第二十一項研究回顧分析了2011年1月至2014年6月期間無腫瘤的肝硬化患者數據。其中，631例患者診斷為急性上消化道出血，且具備白蛋白及總膽紅素的檢查結果以計算ALBI評分。基於這些數據，評估ALBI預測肝硬化伴有急性上消化道出血患者在院死亡率的價值。
22．肝硬化患者中缺血性腦卒中的患病率、危險因素以及預後影響《Ischemic strokein liver cirrhosis: epidemiology, risk factors, and in-hospital outcomes》（Zhang X, Qi X, …GuoX.Eur JGastroenterol Hepatol. 2017; In Press.）
第二十二項研究回顧分析了2010年1月至2014年6月期間無腫瘤的肝硬化患者數據。其中，2444例在院患者可以回顧病案資料，以明確是否診斷為腦梗塞。基於這些數據，評估缺血性腦卒中對肝硬化患者在院死亡率的影響。
23．肝硬化患者中腦鈉肽前體、超敏肌鈣蛋白T與肝功能損害嚴重程度之間的關係《Pro-brain natriuretic peptideand Troponin T-hypersensitivity levels correlate with the severity of liverdysfunction in liver cirrhosis》（Zhao J, …Guo X,Qi X.Am J Med Sci.2017;354(2):134–142.）
第二十三項研究回顧分析了2011年1月至2014年6月期間無腫瘤的肝硬化患者數據。其中，151例患者具備腦鈉肽前體的檢查結果；401例患者具備超敏肌鈣蛋白T的檢查結果。基於這些數據，評估腦鈉肽前體、超敏肌鈣蛋白T與肝功能損害嚴重性、院內死亡風險之間的關係。
24．肝硬化伴有慢加急性肝衰竭患者中Child-Pugh、MELD、ALBI評分的預後價值《Child-Pugh, MELD, and ALBIscores for predicting the in-hospital mortality in cirrhotic patients withacute-on-chronic liver failure》（Peng Y, Qi X, …Guo X.Expert RevGastroenterol Hepatol. 2016;10(8):971-980.）
第二十四項研究回顧分析了2010年1月至2014年6月期間無腫瘤的肝硬化患者數據。其中，根據亞太肝病學會標準，100例患者診斷為慢加急性肝衰竭；根據歐洲肝病學會標準，88例患者診斷為慢加急性肝衰竭。基於這些數據，評估Child-Pugh、MELD、ALBI評分預測肝硬化伴有慢加急性肝衰竭患者院內死亡風險的價值。
五、體會
第一，建立資料庫始於個人研究興趣，團隊協作會事半功倍。
第二，充分認識研究生的潛力，鼓勵他們參與臨床研究、構建資料庫。
第三，多位研究生共同錄入數據，此後共同分享數據，尋找異同之處。
第四，數據錄入時，嚴格核對數據準確性；統計分析時，再次核查數據。
第五，研究開始前，應該初步了解資料庫可否解決預先擬定的研究問題。
第六，基於同一資料庫，擬定不同研究目的、納入標準，持續發表研究。
第七，不同研究所應用的數據可以是互相交叉的，甚至是完全一致的。
第八，讓研究生儘早發表SCI論文，認識到自身價值，建立良性循環。
六、總結
國內研究者需要應用國人數據，以更好地解決國人的健康問題。然而，國內少有醫院擁有自己的臨床研究資料庫。筆者在構建資料庫以及研究設計方面仍是一名初學者，僅藉此機會介紹一些粗淺經驗，以供參考。在此，我必須聲明以下幾點：1）資料庫僅是研究的載體，更為重要的是整體研究設計；2）本文未涉及如何開展研究（即研究細節）；3）沈總肝硬化資料庫尚在不斷完善，仍有諸多不足之處，如缺少長期隨訪數據等等；4）目前，我們團隊所完成的回顧性分析研究質量低，存在潛在選擇偏倚；5）目前，我們團隊所完成的研究僅發表在一些低水平的雜誌，有待進一步提高。
致謝
感謝瀋陽軍區總醫院消化內科肝硬化研究組郭曉鍾主任、李宏宇副主任、代俊娜、彭穎、朱翠紅、李雲、寧崢、侯飛飛、趙劍成、鄧晗、李靜、王曉晰、張鑫彤、王然、韓丹、宋廷雪、彭忠、韓慧仙、朱佳。
感謝瀋陽軍區總醫院博士後科研工作站蔡書成站長。
感謝瀋陽軍區總醫院醫學倫理委員會趙海濤、王鑫。
感謝AME出版社汪道遠社長。
此文為《臨床研究經典案例解析》作者招募活動投稿文章。
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