關鍵詞：流感疫苗、COPD肺康復、肺動脈高壓、特發性肺纖維化、哮喘、免疫調節

推薦語

免疫檢查點抑製劑（ICIS）可阻斷PD-1/PD-L1信號，並提高一部分慢性阻塞性肺疾病合併非小細胞肺癌患者的生存率。

Th2型細胞炎症在哮喘中起著非常重要的作用，內質網應激與2型炎症和ISG表達均有顯著相關性？

這種雙層蛋白納米顆粒製備普通流感疫苗的方法可顯著提高對季節性流感的預防效率。

肺動脈高壓血管重塑的機制還不是很清楚，研究發現SMAD3的缺失可抑制MRTF，從而促進血管細胞的增殖及抑制huPASMCs的肥大。

一種診斷特發性肺纖維化（IPF）的最新方法為疑似普通性間質性肺炎（UIP）患者的臨床評估提供了標準。

COPD肺康復很少會關注患者的心理健康問題，「正念認知療法」可以成為COPD標準肺康復的一個重要輔助治療。

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發表雜誌：Nature Communications

推薦理由：如何提高流感疫苗的預防作用是非常重要的，本文介紹了一種使用雙層蛋白納米顆粒製備普通流感疫苗的方法，提高了流感疫苗的有效性。

領域：流感

發表時間：Jan 24, 2018

通訊作者：Bao-Zhong Wang（喬治亞州立大學）

題目：Double-layered protein nanoparticles induce broad protection against divergent influenza A viruses

內容：目前的流感疫苗對於流感病毒的流行只能提供有限的預防作用。本課題研究者成功設計了一種雙層蛋白納米顆粒製備普通流感疫苗的方法。首先，將結晶的四部位M2e蛋白作為納米蛋白的核心，然後構建和純化代表性的交聯血凝素蛋白（HAs），再將交聯的HAs包被納米顆粒。在小鼠體內實驗發現，蛋白納米顆粒疫苗比傳統的可溶性蛋白質誘導免疫反應的能力更強，而且可以在小鼠體內產生長期存在的免疫反應，並可以對不同類型的流感病毒都產生預防作用。

結論：證明了將結構穩定的HA保守區域和M2e共同組裝進疫苗的重要性，這種新型的疫苗可顯著提高對季節性流感的預防效率。

(Double-layered protein nanoparticles induce broad protection against divergent influenza A viruses. Nat Commun.2018 Jan 24; 9(1): 359.)

發表雜誌：American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine

推薦理由：慢性阻塞性肺疾病（COPD）和非小細胞肺癌（NSCLC）是相互關聯的疾病，死亡率高，兩者的發病機制均與免疫功能異常相關。免疫檢查點抑製劑（ICIS）可阻斷PD-1/PD-L1信號，並提高一部分COPD合併NSCLC患者的生存率。

領域：肺癌

發表時間：Feb 1, 2018

通訊作者：Houghton AM（華盛頓大學）

題目：Chronic Obstructive Pulmonary Disease Alters Immune Cell Composition and Immune Checkpoint Inhibitor Efficacy in Non-Small Cell Lung Cancer

內容：本文簡述了非小細胞肺癌（NSCLC）患者的免疫細胞組成與功能，並且描述了腫瘤微環境對COPD的影響。研究者對NSCLC患者採用了前瞻性隊列研究，將其分為合併和不合併COPD兩組，使用流式細胞術和T細胞受體測序法對患者的肺組織和腫瘤組織進行了分析，並用小鼠香煙煙霧暴露模型評價其對肺部免疫的影響。對於接受免疫檢查點抑製劑（ICIS）的患者，研究者採用了一個單獨的回顧性隊列對其生存量化進行分析。結果發現COPD患者肺組織的淋巴細胞增多，包括可以產生IFN-γ的CD8+和CD4（Th1）淋巴細胞。在人和小鼠實驗中，Th17細胞含量與煙霧接觸有關，但與COPD的發展或嚴重程度無關。NSCLC合併COPD患者的腫瘤細胞可以增加Th1分化，PD-1的表達增加，對於接受ICIS的NSCLC患者，合併COPD與其無進展生存期相關。

結論：在COPD患者的肺組織和腫瘤組織中，Th1細胞種群擴大。對於接受ICIS的患者，合併COPD與較長的無進展生存期相關。這有助於了解COPD患者的免疫介質，並開發新的NSCLC治療方案。

(Chronic Obstructive Pulmonary Disease Alters Immune Cell Composition and Immune Checkpoint Inhibitor Efficacy in Non-Small Cell Lung Cancer. Am J Respir Crit Care Med, 2018 Feb 1; 197(3): 325-336.)

發表雜誌：American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine

推薦理由：Th2型細胞炎症在哮喘中起著非常重要的作用，但是非Th2炎症反應還不是很清楚，本文研究了在哮喘中內質網應激與氣道炎症的關係。

領域：哮喘

發表時間：Feb 1, 2018

通訊作者：Woodruff PG（美國加利福尼亞大學和霍華德休斯醫學研究所）

題目：IFN-stimulated Gene Expression, Type 2 Inflammation, and Endoplasmic Reticulum Stress in Asthma.

內容：哮喘是以2型炎症為主的過敏性疾病，對2型炎症的定量分析為研究哮喘異質性提供了分子基礎，但促進哮喘發病的非2型途徑至今尚不清楚。為了明確2型炎症以外的炎症失調途徑，本研究分別取非激素治療的穩定型輕度哮喘患者（n=19）和健康對照組（n = 16）的氣道上皮刷檢，應用RNA測序技術，將測序結果映射到人類和病毒基因組。在同一隊列中，在一個單獨的重度哮喘組（n = 301），用微陣列分析血中基因的表達。

在吸入ICS的輕度哮喘氣道刷檢中，RNA測序產生了1,379個差異表達基因，其中2型炎症標記物，IFN刺激基因（ISG）和內質網（ER）應激相關基因的表達明顯增加。氣道上皮ISG表達與哮喘的2型炎症或病毒複製無關，但與肺功能（FEV1）降低相關。在輕度哮喘中，內質網應激已被證實可導致X-box結合蛋白1（XBP1）剪接增加，並與2型炎症和ISG表達相關。ISGs也是哮喘患者血細胞中最活躍的基因，與氣道ISG表達相關。但血ISG高表達在重度哮喘中也同樣與2型炎症無關。

結論：ISG活化在哮喘中表現明顯，與病毒轉錄無關，但與2型炎症服從正交關係，並與特定的臨床表現有關。內質網應激與2型炎症和ISG表達均有顯著相關性。

(IFN-stimulated Gene Expression, Type 2 Inflammation, and Endoplasmic Reticulum Stress in Asthma. Am J Respir Crit Care Med. 2018 Feb 1;197(3):313-324.)

發表雜誌：American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine

推薦理由：肺動脈高壓血管重塑的機制還不是很清楚，本文研究發現SMAD3缺失促進了血管重塑，提出了一個新的機制。

領域：肺動脈高壓

發表時間：Jan 15, 2018

通訊作者：Kuebler WM（加拿大聖米迦勒醫院基南研究中心）

題目：Loss of SMAD3 Promotes Vascular Remodeling in Pulmonary Arterial Hypertension via MRTF Disinhibition.

內容：肺動脈高壓中的血管重構是由平滑肌細胞肥大和血管細胞增殖引起的，但一直以來其具體的作用機制不是很明確。一些實驗認為肺血管重構是通過BMPR-II信號傳導的減少及TGF-β和SMAD-2/3信號傳導增加引起驅動的。本研究則進一步發現了SMAD3缺失在PAH中的關鍵作用。

結論：SMAD3的過表達阻止了TGF-β誘導的MRTF報告基因的活化，並減少BMPR2沉默的人肺動脈平滑肌細胞（huPASMCs）中肌動蛋白中的應力纖維；而SMAD3的缺失可抑制MRTF，從而促進血管細胞的增殖及抑制huPASMCs的肥大，這為肺動脈高壓提出了新型的病理機制。

（Loss of SMAD3 Promotes Vascular Remodeling in Pulmonary Arterial Hypertension via MRTF Disinhibition. Am J Respir Crit Care Med. 2018 Jan 15; 197(2): 244-260.）

發表雜誌：Proceeding of the national academy of sciences of the United States of America (PNAS)

推薦理由：Th2細胞在過敏性疾病中起著非常重要的作用，本文發現TSLP可能是Th2細胞的關鍵驅動因子。

領域：免疫調節

發表時間：Jan 30, 2018

通訊作者：Ronchese F.（紐西蘭馬拉格漢醫學研究中心）

題目：Thymic stromal lymphopoietin drives the development of IL-13+ Th2 cells.

內容：T輔助細胞2型（Th2）是一群能夠產生IL-4的CD4+ T細胞亞群，在過敏性疾病發展中起關鍵作用。過敏原暴露可激活淋巴結中的IL-4+ Th2細胞，然而介導組織中的過敏性炎症反應，Th2細胞還須分泌額外的細胞因子，包括IL-13和IL-5。本研究使用IL-4和IL-13雙報告基因的小鼠進行實驗，發現脾臟和淋巴結中相當比例的初始CD4+ T細胞表達胸腺基質淋巴細胞生成素（TSLP）受體。在IL-4和TSLP存在的條件下，體外培養初始CD4+ T細胞可產生IL-4-IL-13+ Th2細胞群，這些細胞群來自IL-4-前體並表達Th2效應細胞因子IL-5和IL-9。在體內，高水平的TSLP還可促進一群類似的T細胞亞群（IL-4-IL-13+ T細胞）的生長發育，該細胞群可表達Gata3, Il5, and Il3的轉錄產物。這些細胞在表型上與Th2效應細胞相似，為CXCR5lowPD1low，且表達低水平的Bcl6和IL-21轉錄產物及高水平的Gata3、Il3和Il5。

結論：本研究結果表明TSLP可能為Th2炎症的關鍵驅動因子，並闡明了TSLP在直接促進Th2細胞效應功能中的作用。

(Thymic stromal lymphopoietin drives the development of IL-13+ Th2 cells. Proc Natl Acad Sci U S A. 2018 Jan 30;115(5):1033-1038. )

發表雜誌：The Lancet Respiratory Medicine

推薦理由：本文基於對Fleischner學會成員的醫學文獻和專家意見所作的系統性研究，提供了一種診斷特發性肺纖維化（IPF）的最新方法，為疑似普通性間質性肺炎（UIP）患者的臨床評估提供了標準。

領域：特發性肺纖維化的診斷

發表時間：Feb, 2018

通訊作者：Lynch. David. A （美國丹佛國家猶太健康中心）

題目：Diagnostic criteria for idiopathic pulmonary fibrosis: a Fleischner Society White Paper.

內容：本綜述基於對Fleischner學會成員的醫學文獻和專家意見所作的系統性研究，提供了一種診斷特發性肺纖維化（IPF）的最新方法，為疑似普通性間質性肺炎（UIP）患者的臨床評估提供了標準。在CT顯示為「可能的UIP」改變的特定病例中，CT影像學的作用可以擴大到允許在無外科肺活檢的情況下診斷IPF。在臨床或CT檢查結果不能確定的IPF患者中，也應考慮包括外科肺活檢在內的其他輔助檢查。當決定採用其他診斷方法時，多學科結合尤為重要，如果肺組織不可用，可將活檢結果與臨床和CT特徵相結合以建立IPF的診斷。由於IPF診斷可能會作出調整，應對其定期檢查。以下標準用來建立有把握的和有效的IPF診斷。

表. IPF評估中CT影像學分類的參考框架

改編自Lynch及其同事的綜述。顏色漸變區代表每個放射影像學種類的異質性。UIP：普通型間質性肺炎。IPF：特發性肺纖維化。*網狀結構重疊在磨玻璃樣陰影中，在這些病例中通常是纖維化的。而單純磨玻璃狀陰影與診斷UIP或IPF相悖，提示急性加重、過敏性肺炎或其他病理狀態。 ?更多的提示非IPF診斷的特徵

(Diagnostic criteria for idiopathic pulmonary fibrosis: a Fleischner Society White Paper. Lancet Respir Med. 2018 Feb; 6(2):138-153.)

發表雜誌：The European Respiratory Journal

推薦理由：COPD肺康復很少會關注患者的心理健康問題，本研究評價了正念認知療法（Mindfulness-based cognitive therapy，MBCT）在改善COPD患者心理壓力方面的作用。

領域：COPD肺康復

發表時間：Jan 31, 2018

通訊作者：Zachariae R (丹麥奧胡斯大學醫院心理學研究室)

題目：Mindfulness-based cognitive therapy in COPD: a cluster randomized controlled?trial

內容：相當一部分COPD患者進入肺康復（pulmonary rehabilitation，PR）後，都被發現存在問題。正念認知療法（Mindfulness-based cognitive therapy，MBCT）已被證明可改善許多慢性疾病的心理和生理問題。本研究評估了MBCT作為COPD標準肺康復補充治療的效果。該實驗將COPD患隨機分組，分為接受為期8周的MBCT + PR組（n=39例），或PR單獨組（n=45例）。使用醫院用焦慮抑鬱量表（HADS）和COPD評估測試表（CAT）評估患者治療前後的心理困擾和身體健康狀況損害的情況。

結論：MBCT可以顯著改善COPD患者的心理壓力，差別有統計學意義，表明MBCT可以成為COPD標準肺康復的一個重要輔助治療。

(Mindfulness-based cognitive therapy in COPD: a cluster randomised controlled?trial. Eur Respir J, 2018 Jan 31; 51(2). pii: 1702082. )

作者介紹

揭志軍

復旦大學附屬上海市第五人民醫院呼吸科主任；博士、主任醫師、碩士研究生導師

中華醫學會呼吸病分會感染學組委員、中國醫師協會呼吸病分會感染學組和青年學組委員等

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