1.Science：重大突破！揭示piRNA建立安全系統保護基因組機制

doi:10.1126/science.aao2840

數以千計的具有不同核苷酸序列的短RNA分子起著安全衛士的作用，能夠識別和沉默侵入基因組的企圖，比如病毒或被稱為轉座子的寄生元件插入到宿主基因組中的DNA。

這些不同的小RNA分子，被稱為與Piwi蛋白相互作用的RNA（Piwi-interacting RNA, piRNA），是由各種動物（如從昆蟲、線蟲到小鼠和人類等哺乳動物）產生的。在一項新的研究中，來自芝加哥大學的研究人員描述了piRNA如何發現外源基因序列並讓它們沉默。他們還展示了內源性的或著說「自我」的基因如何避免接受這種額外的檢測。相關研究結果發表在2018年2月2日的Science期刊上，論文標題為「The piRNA targeting rules and the resistance to piRNA silencing in endogenous genes」。

當蛋白Piwi識別到它們的靶RNA時，它們招募一系列更小的與靶位點上的序列相對應的次級RNA，這是一種對靶位點進行標記來吸引注意力的方法。知道了這一點，Lee和他的團隊利用在秀麗隱桿線蟲中不存在的序列構建出合成piRNA，並追蹤它在何處產生它的標記物。隨後，通過研究這種合成piRNA標記的不同序列，他們就能夠找出它發現匹配靶標的機制。

結果證明piRNA與靶序列的一部分非常密切地匹配，但是它們能夠容忍這種靶序列的其餘部分存在幾個不匹配的地方。在這種線蟲中似乎還有很多不配對的Piwi，因此這給它們提供了一個具有很多許多可能的序列組合的工具箱來識別外源的RNA並將其關閉。

這些研究人員還發現許多內源性基因有額外的將它們標記為「自我的」而非外源的A和T核苷酸重複片段。這一許可信號可作為識別基因的證書和顯示它的所屬piRNA系統的護照。Lee說，「我們證實內源性基因能夠利用一種許可系統抵抗piRNA系統，這真的很酷。它們所要做的就是利用『自我』信號標記它們自己。」

2.Science：揭示細菌在促進結腸癌產生中起著關鍵作用

doi:10.1126/science.aah3648

在美國，結腸癌每年造成超過5萬人死亡，而且越來越多的年齡在20至50歲的年輕人患上這種疾病。在一項新的研究中，來自美國約翰霍普金斯大學布隆伯格-基梅爾癌症免疫治療研究所的一個研究團隊發現兩種細菌物種存在於遺傳性結腸癌患者的結腸中，這兩種細菌物種合作促進這種疾病產生，而且也在散發性結腸癌患者的結腸中發現了這兩種相同的細菌物種，相關研究結果發表在2018年2月2日的Science期刊上，論文標題為「Patients with familial adenomatous polyposis harbor colonic biofilms containing tumorigenic bacteria」。

大約5％的結腸癌是由一種被稱作家族性腺瘤性息肉病（familial adenomatous polyposis,FAP）的遺傳綜合徵引起的，在這種遺傳綜合征中，一種遺傳性突變引發一系列隨著隨時間的推移而產生的遺傳變化，最終促使這些結腸上皮細胞變成惡性腫瘤細胞。不過，Cynthia Sears博士說，目前尚不清楚產腸毒素脆弱擬桿菌（enterotoxigenicBacteroidesfragilis, ETBF）或其他的細菌是否在FAP患者進展為結腸癌中發揮作用。

為了研究由這些細菌引起的生物膜與癌症形成之間的關係，她和她的同事們研究了從6名FAP患者中移除的結腸組織。測試結果表明在大約70％的患者中，斑片狀的生物膜沿著結腸的長度進行分布。這些研究人員利用基因探針鑒定特定的細菌種類，並發現這些生物膜主要由兩種類型的細菌---脆弱擬桿菌和大腸桿菌---組成：鑒於結腸含有至少500種不同類型的細菌，這是一個令人驚訝的發現。來自FAP患者的另外25個結腸樣品的測試結果表明這種脆弱擬桿菌菌株是一種被稱作ETBF的亞型，它產生的一種毒素激活結腸上皮細胞中的某些致瘤或促癌通路並導致結腸炎症。這種大腸桿菌菌株產生一種被稱作colibactin毒素的物質（由細菌基因組中的一組被稱作PKS島的基因合成），從而導致DNA突變。Sears說：「這些影響結合在一起，需要這兩種細菌共同存在，從而才能促進行結腸癌產生。人們發現這兩種類型的細菌通常在世界範圍內的嬰幼兒體內定植，這可能會導致年輕人的結腸癌發病率上升。」

通過使用結腸癌小鼠模型，這些研究人員發現僅這兩種細菌物種中的一種在結腸中定植的小鼠很少產生腫瘤或者根本就不產生。然而，當這兩種細菌物種同時定植在它們的結腸中時，它們產生很多腫瘤，這表明這兩種細菌之間存在協同作用。

Sears實驗室在2009年早些時候在Nature Medicine上發表的一項研究已提示著一種獨特的免疫反應---由一種被稱作IL-17的炎性蛋白引發---是ETBF誘導的腫瘤形成的關鍵。Pardoll和Sears說，重要的是要注意這種類型的免疫反應與治療性免疫治療藥物誘導的抗腫瘤免疫反應是不相同的並且實際上是對立的。

為了證實IL-17在這兩種細菌的促癌作用中的重要性，他們使用了IL-17基因被剔除的小鼠模型，這樣這些小鼠就不能表達IL-17蛋白。他們隨後讓ETBF和PKS陽性大腸桿菌定植在這些小鼠的結腸中。不同於容易表達IL-17的小鼠的是，這些經基因修飾的小鼠不會形成結腸瘤，這就證實這種蛋白在細菌驅動的結腸癌中發揮著重要的作用。然而，除了IL-17之外，這些研究證實ETBF消化結腸粘液層，從而使得PKS陽性大腸桿菌能夠大量地粘附到結腸粘膜上，在那裡這兩種細菌一起誘導增加的DNA損傷，這是導致結腸腫瘤形成的基因突變出現之前的一個重要的步驟。

3.Science：從結構上揭示真核生物蛋白N-糖基化機制

doi:10.1126/science.aar5140

在一項新的研究中，來自瑞士蘇黎世聯邦理工學院（ETH）的研究人員成功地確定了一種將糖鏈連接到蛋白上的酶的三維結構。這一突破性成果發表在2018年2月2日的Science期刊上，論文標題為「Structure of the yeast oligosaccharyltransferase complex gives insight into eukaryotic N-glycosylation」。

在ETH分子生物學與生物物理學研究所的Kaspar Locher和ETH微生物學研究所的Markus Aebi的領導下，ETH研究人員在這方面取得了一項決定性的進展：他們確定了酵母寡糖轉移酶（oligosaccharyltransferase, OST）的三維結構。論文共同第一作者Rebekka Wild解釋道，「這是一種將蛋白與糖鏈連接在一起的酶。」

OST是由八個亞基組成的膜蛋白複合物，這些亞基識別糖分子或蛋白底物，或者讓這種酶的催化單位保持穩定。催化單位是這種酶中含有活性中心的亞基，在催化單位中，蛋白和糖分子被放置在一起並連接在一起。Wild解釋道，「我們曾期待催化單位存在於這種酶的中間位置。然而，令人吃驚的是，它存在於這種酶的外面，而且它的形狀讓人聯想到張大的嘴巴。」

當這些研究人員將這種結構放入OST實際發揮作用的位置時，具體來說，在體內，這種酶被嵌入到內質網（ER）膜中，最初令他們感到困惑的地方突然豁然開朗了。這是細胞中蛋白產生、摺疊、監測和修飾的部分。在那裡，OST的直接鄰居是一個通道蛋白（tunnel protein） ---這已經是眾所周知的了。這讓新生的蛋白進入內質網的內部，然後直接進入OST的開口處，在那裡它們接受糖鏈修飾。

4.Science：發現一種迄今為止最為原始的三羧酸循環，有助揭示地球上的早期生命起源

doi:10.1126/science.aao3407; doi:10.1126/science.aar6329

一項針對從琉球海槽南部（Southern Okinawa Trough）的一個熱液田（hydrothermal field）中分離出來的熱硫化物桿菌（Thermosulfidibacter）的多組學研究使得發現最為原始的三羧酸（TCA）循環成為可能。相關研究結果發表在2018年2月2日的Science期刊上，論文標題為「A primordial and reversible TCA cycle in a facultativelychemolithoautotrophic thermophile」。

TCA循環是大多數有機體必需的一種關鍵的代謝機制。它可以追溯到地球上最後一個共同祖先的出現，而且被認為是自化學進化開始以來的「最早的代謝路線之一」。雖然TCA循環可能以多種形式存在，但是在地球上的生命開始產生時，關於它的原始組成有各種各樣的論據。

在這項新的研究中，研究人員發現嗜熱菌Thermosulfidibacter takaii（以下簡稱「Thermosulfidibacter」）具有一種新的TCA循環，它可能是迄今為止已知的最為原始的形式。多組學分析（包括採用代謝組學的一種新方法）結果揭示出Thermosulfidibacter具有一種可逆的TCA循環，即不論是處於自養的或混合營養的條件下，根據可利用的碳源靈活地改變反應方向。迄今為止，還沒有發現其他的有機體在TCA循環中利用相同的一組酶表現出碳固定（autotrophy, 即自養型）和脫羧（heterotrophy, 即異養型）功能。就眾多TCA循環而言，在Thermosulfidibacter中觀察到的這種TCA循環是「異乎尋常的（exotic）」，這是因為它能夠對態波動的環境條件作出應答而方便地改變反應方向，因此它被認為表現出最基本的TCA循環形式的特徵。

5.Science：重大發現！隨著我們衰老，大腦中的突變逐漸積累

doi:10.1126/science.aao4426; doi:10.1126/science.aar6335

科學家們想要知道體細胞（非遺傳性）突變是否在衰老和大腦變性（brain degeneration）中發揮著作用，但是直到最近還沒有好的技術來測試這種想法。在一項新的研究中，來自美國波士頓兒童醫院和哈佛醫學院的研究人員對單個神經元進行全基因組測序，發現隨著我們的年齡增加大腦中的突變逐漸積累的有力證據。他們也發現在患上遺傳性早老性疾病（導致早期大腦變性）的人中，突變積累的速度更快。相關研究結果於2017年12月7日在線發表在Science期刊上，論文標題為「Aging and neurodegeneration are associated with increased mutations in single human neurons」。論文第一作者為Michael A. Lodato、Rachel E. Rodin、Craig L. Bohrson、Michael E. Coulter、Alison R. Barton和Minseok Kwon。

這些研究人員對從美國國家衛生研究院神經生物庫（NIH NeuroBioBank）的屍檢樣本中獲得的162個神經元的DNA進行了測試。它們來自15名不同年齡（4個月大至82歲）的神經系統正常的人，9名患有兩種加速衰老的早發性神經退行性疾病---科凱恩綜合征（Cockayne syndrome）和著色性干皮症（xeroderma pigmentosum）---之一的人。

這些接受測試的神經元來自與年齡相關性認知衰退有關的兩個大腦區域：前額葉皮層（人類大腦中最為高度發育的一部分）和海馬體齒狀回（阿爾茨海默病等年齡相關退行性疾病中的病灶位點）。

在來自神經系統正常的人的神經元中，這兩個大腦區域中的基因突變數量隨著年齡的增加而增加。不過，在齒狀回中的突變以更高的速度進行積累。這些研究人員認為這可能是因為這些神經元具有分裂的能力，不同於前額葉皮層中不能分裂的神經元。

在來自科凱恩綜合征和著色性干皮症患者的神經元中，前額葉皮層中的突變隨著時間的推移而增加---比正常速率高出兩倍以上。此外，在來自無錫葯明康德NextCODE公司的合作者的幫助下，這些研究人員發現了這些神經元以最高的速度積累著最多突變的基因組區域。

6.Science：重大進展！患者HLA基因型影響免疫檢測點抑製劑的療效

doi:10.1126/science.aao4572; doi:10.1126/science.aar6574

被稱作免疫檢測點抑製劑（immune checkpoint inhibitor）的新葯能夠恢復對癌細胞的識別，從而導致對許多癌症類型產生顯著的反應。但不是每名患者都會產生反應。在一項新的研究中，來自美國哥倫比亞大學赫伯特-歐文綜合癌症中心和紀念斯隆-凱特琳癌症中心等研究機構的研究人員一直試圖理解其中的原因，最終發現患者自身的基因如何能夠在對免疫治療藥物作出的反應中發揮著作用。相關研究結果於2017年12月7日在線發表在Science期刊上，論文標題「Patient HLA class I genotype influences cancer response to checkpoint blockade immunotherapy」。論文通信作者為紀念斯隆-凱特琳癌症中心的Naiyer Rizvi博士和哥倫比亞大學赫伯特-歐文綜合癌症中心的Timothy Chan博士。

涉及的基因屬於人白細胞抗原（HLA）系統，即一種編碼著免疫系統用來識別哪些細胞屬於自身哪些細胞不屬於自身的蛋白的基因複合體。HLA基因具有很多可能的變異，從而允許每個人的免疫系統對各種各樣的外來入侵者作出反應。HLA系統將病毒或腫瘤的片段帶到細胞的表面上，從而使得該細胞能夠被免疫系統破壞。

這項新的研究探究了1535名接受免疫檢查點抑製劑治療的癌症患者，並發現具有更多的HLA基因版本（即具有更大的HLA基因多樣性）對這種治療更好地作出反應。

這項研究也證實具有較低的HLA多樣性和較少的腫瘤突變的癌症患者並不那麼好地對免疫檢查點抑製劑作出反應。Rizvi博士和Chan博士之前一起證實細胞遭受損傷的程度和類型與對這些藥物作出的反應存在著關聯（Science, 03 Apr 2015, doi:10.1126/science.aaa1348），而這項新的研究則將患者的HLA與腫瘤遺傳密碼關聯在一起。

7.Science：揭示人源剪接體第一步催化反應狀態的三維結構

doi:10.1126/science.aar6401

在真核生物中，基因經轉錄後產生的前體mRNA（pre-mRNA）要經過一個複雜的剪接過程。這種剪接是由細胞中的剪接體（spliceosome）負責完成。根據剪接體的組成與構象的不同，可以將剪接體分為E、A、B、Bact、B*、C、C*、P、ILS等若干狀態。

在一項新的研究中，來自中國清華大學生命學院的施一公教授及其課題組利用體外合成的前體mRNA（pre-mRNA）在近原子解析度的尺度上解析出人源剪接體C狀態的三維結構。這有助於解釋剪接體剪接mRNA前體的作用機制。相關研究結果發表在2018年2月2日的Science期刊上，論文標題為「Structure of a human catalytic step I spliceosome」。

8.Science：檸檬酸合酶的可逆性允許一種嗜熱菌進行自養生長

doi:10.1126/science.aao2410; doi:10.1126/science.aar6329

生物無機碳固定通過許多基本不同的根據特定的關鍵酶促反應確定的自養途徑進行著。檢測（宏）基因組中的酶基因被廣泛地用於估計單個有機體或群體對初級生產的貢獻。在一項新的研究中，Achim Mall等人證實硫還原的厭氧變形菌---Desulfurella acetivorans---能夠進行乙酸氧化和自養性碳固定，其中乙酸氧化伴隨著三羧酸循環在氧化方向運行，而自養性碳固定伴隨著三羧酸循環在還原方向運行。在自養條件下，檸檬酸合酶獨立地將檸檬酸三磷酸腺苷切割成乙醯輔酶A和草醯乙酸，這種反應在生理條件下被認為是不可能發生的。鑒於這種之前被忽略的高能效的碳固定途徑缺乏關鍵酶，它可能在許多有機體中發揮功能而未被注意到，這就使得很難進行生物信息學預測（如果不是不可能的話）。

9.Science：人大腦中的細胞在不同時期具有不同的突變率

doi:10.1126/science.aan8690; doi:10.1126/science.aar6335

人大腦中的體細胞嵌合可能會改變單個神經元的功能。Taejeong Bae等人分析了來自利用克隆細胞群產生的三個人類胎兒的前腦（懷孕後的15～21周）的單細胞基因組。他們檢測到每個細胞的200～400個單核苷酸變異（SNV）。它們的SNV模式類似於在癌細胞基因組中發現的那些SNV模式，這表明背景突變在癌症中發揮作用。大腦中頻率大於2％的SNV也存在於脾臟中。他們重建了前5次後卵裂的細胞譜系，並計算出每個細胞每次分裂發生的突變率：約1.3個突變。在發育後期，在神經發生過程中，這種突變譜轉向氧化損傷，並且突變率上升。神經發生和早期胚胎髮生時期的突變率顯著高於成年時的突變率。

10.Science：高能量高脂肪的生活方式讓北極熊的生存備受挑戰

doi:10.1126/science.aan8677; doi:10.1126/science.aar6723

北極熊似乎很適應北極棲息地的極端條件。 然而，A. M. Pagano等人證實在這個惡劣的環境中，能量平衡比我們預期的要窄。 他們在兩年內監測了9隻自由放養的北極熊的行為和代謝率。 他們發現，較高的能量需求需要攝入高脂肪的捕獲物，如海豹，不過這些捕獲物在海冰上是容易捕獲到的，但在無冰條件下幾乎是不可捕獲到的。 因此，由於海冰每年存在的時間變得越來越短暫，北極熊可能會經歷越來越大的生存壓力和更高的死亡率。

來源：生物谷

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