攻擊癌細胞的致命弱點！淺談癌症靶向藥物

【Technews科技新報】所有癌細胞都有一個共同特徵，就是持續不斷增生。傳統的癌症化療藥物即是針對此特性毒殺它們。但人體內有許多正常細胞也需要經常性進行細胞增生，才能維持器官組織功能運作，因此化療藥物也會傷及這些正常細胞，造成不小的副作用。事實上，發生於不同器官的癌症其成因不盡相同，甚至同樣稱做肺癌，在不同病患身上卻是由不同「致癌基因」（oncogene）引起的。「靶向藥物」（targeted drug）的概念，即是鎖定不同病患體內癌細胞各自的弱點（通常是致癌基因）予以攻擊，目的是給予病患最佳的治療效果，並造成最小的副作用。

雖然靶向藥物本身有鎖定癌細胞內目標並精準發動攻擊的特性，但醫師在用藥前必須先以相對應的「分子檢測」（molecular diagnosis）（基因檢測、蛋白質檢測、代謝檢測等）方式，診斷病患癌細胞內究竟存在何種藥物的靶向，才能正確用藥，這就是醫藥界近來積極發展的癌症「精準醫療」（Precision Medicine）。

癌細胞早已累積了數百種以上的基因突變，但並非每種突變產生的變異蛋白質都是開發靶向藥物的目標。新葯研發往往需要投入驚人的時間（十數年）與資源（數十億美元），因此通常是在癌細胞的生長、轉移等過程中扮演關鍵驅動力的致癌基因（driving oncogene），才會成為新葯研發公司開發藥物的靶向。

大多數靶向藥物是小分子的化學藥物或抗體藥物。小分子藥物因為較容易通過細胞膜進入細胞，因此能攻擊細胞內的靶向；抗體藥物因為分子較大不易進入細胞，因此主要開發於攻擊癌細胞表面的靶向。

靶向藥物因為鎖定的靶向不同，會透過不同方式削弱病患癌細胞的勢力，簡述如下。

癌細胞之所以能夠在體內坐大，部分原因是因為能躲避人體免疫系統的監督。某些靶向藥物能將癌細胞標示出來，使免疫系統易於辨識癌細胞並攻擊。另外有些靶向藥物則能活化病患的免疫功能，增強他們對抗癌細胞的能力。

2. 減緩癌細胞的生長

許多癌細胞由於細胞表面的接受器蛋白（如 EGFR）突變，或大量表現而不斷發出刺激細胞生長的訊號，某些靶向藥物即是鎖定這些異常的受器蛋白，抑制它們的活性進而抑制癌細胞生長。

腫瘤會分泌促進血管新生的生長因子（如 VEGF）以供應其成長所需，有些靶向藥物即以此因子為攻擊目標，進而阻礙生成新的血管使腫瘤生長受阻。這類靶向藥物還可消除腫瘤內原有的血管而使腫瘤縮小。

有些抗體藥物會與化學藥物、毒素、放射性物質相連接，當抗體專一性地結合至癌細胞表面的蛋白質同，也將這些有毒物質帶來，癌細胞會吸收這些毒物死去，正常細胞因不會被抗體藥物辨認，因此較不受此藥物的傷害。

部分乳癌及前列腺癌患者的癌細胞需要性荷爾蒙刺激才能生長，目前已有靶向藥物能抑制病患體內新生成這些荷爾蒙，或是阻礙這些性荷爾蒙作用於癌細胞，達到治療癌症的效果。

正常細胞 DNA 若累積過多錯誤時，會啟動細胞自殺的程序，但癌細胞此機制已失靈。有些藥物可恢復癌細胞自殺程序，使其重新走向自殺方向。

常見的癌症靶向藥物1. 乳癌

約 20% 至 25% 的乳癌患者癌細胞，是因為 HER2 這個細胞表面的接受器蛋白表現過量，促使乳癌細胞不斷生長。目前已有「赫賽汀」（Herceptin）等多種靶向藥物針對 HER2 攻擊，治療這類病患（HER2 陽性）的癌症。

許多大腸直腸癌細胞的 EGFR 有高度表現情形，針對 EGFR 攻擊的靶向藥物「爾必得舒」（Erbitux）有機會抑制癌細胞生長。抑制血管新生的靶向藥物「癌思停」（Avastin）也用於治療某些已轉移的大腸直腸癌病患。

部分肺癌病患的癌細胞 EGFR 發生突變，而針對突變 EGFR 攻擊的靶向藥物，如「艾瑞莎」（Iressa）、「得舒緩」（Tarceva），及第二代藥物「妥復克」（Giotrif）可有效治療這類肺癌病患。此外 ALK 或 ROS1 基因產生突變的病患則可使用「截克瘤」（Crizotinib）治療。

約一半的黑色素細胞癌細胞的 BRAF 基因有突變情形，FDA 已核准數種針對突變的 BRAF 蛋白攻擊的靶向藥物，如「日沛樂」（Zelboraf）可用於治療無法手術切除或已轉移的患者。

現行的靶向藥物若使用得當，通常都能有效控制癌症，副作用也較小，甚至有些幸運病患能痊癒。但治療一段時間後多數病患仍會產生抗藥性，此時必須改用其他可行靶向藥物或搭配傳統放射線、化學治療藥物治療。此外有些癌細胞內的靶向若能有效抑制活性，必定能幫助癌症治療，卻因結構、功能較複雜而難以發展出藥物。

不同類的靶向藥物會造成形式不一的副作用，此外也與病患個人體質有關。最普遍的副作用是腹瀉以及肝功能受影響，其他如虛弱、血壓升高、發色變淺、皮膚與指甲變異等也可能發生。至於腸、胃穿孔這類的嚴重副作用則極少發生。值得放心的是醫師都有緩解、預防這些副作用的藥物供病患使用，且多數藥物副作用會在停葯後逐漸消失。

許多國際大藥廠仍不斷進行靶向新葯開發。其中一大類是各種與癌症發生、惡化有關的細胞表面接受器之新穎小分子抑製藥物，如 PDGFR 、FLT-3 、IGF-1R 等抑製劑。也有藥廠開發出能同時攻擊兩個以上目標的「多靶向藥物」，如 lapatinib、vandetanib 等。大藥廠也積極研發細胞內部的訊息傳遞路徑抑製劑，如 mTOR 抑製藥物（temsirolimus, everolimus），具抑制癌細胞與腫瘤血管新生的雙管齊下效果；而 Raf 抑製劑（sorafenib ）、MEK 抑製劑（CI-1040 ）也逐步開發成熟。另一大類靶向藥物的開發方向是細胞核內調節染色體結構及基因表現酵素的抑製劑，如 HDAC 抑製劑（vorinostat），以及造成 DNA 去甲基化（hypomethylation）的藥物（azacitidine），皆已進入不同開發階段。各類靶向藥物若都能正式用於治療癌症病患，再加上各種藥物組合治療，將可提供癌症治療無限的發展及長足進步。

但必須小心的是，靶向藥物的組合使用可能加劇或產生新的治療毒性及副作用，且靶向藥物的高昂費用已造成病患個人、家庭成員、社會國家的沉重經濟負擔，更是靶向藥物發展的一大隱憂。

（首圖來源：NIH）

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