中國醫藥行業一周回顧，CDE發布抗PD1單抗申報要求

▎葯明康德/報道

1. 百濟神州宣布維達莎?在中國上市銷售

2月6日，百濟神州宣布VIDAZA?（中文商品名：維達莎?；注射用阿扎胞苷）在中國已經上市並開始銷售。維達莎?是一種核苷代謝抑製劑，現已在中國獲得批准，可用於治療中危-2/高危骨髓增生異常綜合征（MDS）、伴有20-30％骨髓原始細胞的急性髓系白血病（AML）和慢性粒單核細胞白血病（CMML）。百濟神州獲得新基公司（Celgene）授予的獨家經銷權，可在中國獨家銷售該藥品。

維達莎?被美國國家綜合癌症網路指南推薦為一線治療用藥。一項納入了中危-2/高危MDS患者的全球3期試驗（AZA-001）數據表明維達莎?將此類患者的中位總生存期顯著延長至24.5個月，而傳統療法組（最佳支持護理、低劑量阿糖胞苷和高劑量化療）中位總生存期僅為15個月。治療前依賴輸血的患者中，接受維達莎?治療後有45%脫離了依賴，而接受傳統療法的患者只有11%脫離了依賴。維達莎?治療組患者的客觀緩解率為49%，顯著高於傳統療法組的29％。另外，維達莎?推遲了這些患者的AML患病時間（從11.5個月延長至17.8個月）。兩種療法中最常見的3-4級不良事件為外周血細胞減少症。

3. 現代製藥孟魯司特鈉口溶膜臨床試驗獲批

2月9日，上海現代製藥股份有限公司（簡稱「現代製藥」）發布公告，現代製藥近日收到國家食品藥品監督管理總局（CFDA）核准簽發的臨床試驗批件，批准孟魯司特鈉口溶膜在成年健康志願者進行本品和原研進口的咀嚼片對比的生物等效性研究。

孟魯司特鈉是一種口服的白三烯受體拮抗劑，能特異性抑制氣道中的半胱氨醯白三烯（CysLT1）受體，從而改善氣道炎症，有效控制哮喘癥狀。臨床上主要用於哮喘的預防和長期治療，減輕過敏性鼻炎引起的癥狀等。孟魯司特鈉於 1998 年由默沙東公司首次申請在美國上市，原研劑型有普通片、咀嚼片、顆粒劑，以上劑型均已在中國境內上市。國產劑型為普通片和咀嚼片。

現代製藥本次獲得臨床批件的孟魯司特鈉口溶膜為新型口服給藥劑型，非常適合於兒童用藥，具有給藥方便、有效防止兒童吐葯、劑量精確、能夠快速發揮藥效、易於精確分切劑量等優勢。國內已申報的孟魯斯特鈉口溶膜劑型的企業僅為現代製藥和齊魯製藥有限公司。

4. 綠葉製藥再獲美國FDA「綠色通道」，中樞神經新葯免除2期臨床試驗將加速上市

2月9日，綠葉製藥集團宣布旗下治療帕金森病的在研新葯——注射用羅替戈汀緩釋微球（LY03003）已獲美國食品藥品監督管理局（FDA）批准，無需開展2期劑量探索臨床試驗。這並非綠葉製藥首次在美獲得臨床試驗的免除批准。此前該集團治療精神分裂症的新葯——注射用利培酮緩釋微球（LY03004）在美完成1期試驗後獲FDA批准，可直接提交新葯申請。

LY03003是全球首個治療帕金森病的緩釋微球製劑。它與LY03004一樣同屬於綠葉製藥在中樞神經治療領域的在研新葯，是集團基於其長效及緩釋技術平台研究開發的核心產品之一。按照與美國FDA溝通的方案，LY03003將同目前唯一上市的羅替戈汀製劑Neupro?透皮貼劑進行相對生物利用度試驗，如可證明LY03003與 Neupro? 生物等效，則可進一步免除開展3期療效確證臨床試驗，這將顯著加快LY03003的研發進程，加速產品上市周期。目前，LY03003在美國、中國、歐洲和日本市場進行同步開發，在中、美兩國已分別完成1期臨床試驗。

5. CDE：抗PD-1/PD-L1單抗品種申報上市需要的數據資料

2月8日，國家食品藥品監督管理總局藥物評審中心（CDE）發布《抗PD-1/PD-L1單抗品種申報上市的資料數據基本要求》的通知。《通知》稱，CDE於2018年1月12日在北京召開了相關產品申報資料要求的專題研討會，就會議討論形成的、針對以客觀緩解率（ORR）為主要終點的單臂臨床研究結果申報上市的臨床資料的基本要求進行具體說明。目前對於通過溝通交流會議討論的、在複發難治且無標準治療的晚期惡性腫瘤患者中，開展以ORR為主要終點的單臂研究進行有條件批准的品種，需要獲得支持上市的關鍵有效性和安全性數據。申報資料可以分次進行滾動提交。

正文內容

在惡性腫瘤治療中，針對免疫檢查點的新型抗腫瘤藥物已成為生物醫藥研發熱點。眾所周知，目前全球範圍內已有5個抗PD-1或PD-L1單抗藥物上市，其中以PD-1為靶點的單克隆抗體藥物包括：Keytruda（Pembrolizumab）、 Opdivo（Nivolumab），以PD-L1為靶點的單克隆抗體藥物包括：Tecentriq（Atezolizumab）、Bavenci（Avelumab）和Imfinzi（Durvalumab）。國內已有16個同類產品獲得臨床批件，並在不同瘤種中開展臨床試驗。但是截至目前，我國尚未有抗PD-1或PD-L1單抗藥物獲批上市。

為儘快滿足晚期腫瘤患者急迫的臨床需求，自2016年起，葯審中心（CDE）就該類產品的關鍵臨床試驗方案設計與多家申請人進行了多次的溝通交流。目前已有申請人開展的關鍵臨床試驗獲得初步結果並提出上市申請（NDA）。從CDE和多家申請人的申報前溝通交流情況看，各家申請人的數據完整性及可評價性參差不齊，非常有必要對NDA申報數據質量提出規範性要求。為此，我中心於2018年1月12日在北京召開了相關產品申報資料要求的專題研討會，以下就會議討論形成的、針對以客觀緩解率（ORR）為主要終點的單臂臨床研究結果申報上市的臨床資料的基本要求進行具體說明。

目前對於通過溝通交流會議討論的、在複發難治且無標準治療的晚期惡性腫瘤患者中，開展以ORR為主要終點的單臂研究進行有條件批准的品種，需要獲得支持上市的關鍵有效性和安全性數據。申報資料可以分次進行滾動提交（具體要求見附表）：

（一）初次提交時需提交所有方案規定及實際入組患者的至少兩次獨立療效評估的有效性數據和所有安全性數據。

（二）在NDA審評期間，可以滾動提交根據緩解時間獲得最後1例受試者入組後至少6個月的有效性和安全性數據。

（三）在NDA獲得批准前應提交按方案規定的全部有效性和安全性數據。

同時要求申請人在提交NDA申請之前提出pre-NDA會議申請，CDE會根據品種的具體情況，決定是否需要召開pre-NDA會議以及召開會議的形式，不同的專業也可以視情況分別召開會議。在pre-NDA會議上CDE與企業充分溝通並形成會議紀要，之後符合上述申報生產臨床資料要求的品種後續按程序提交NDA申請，並可同時申請優先審評的資格。一旦獲得優先審評資格，將在技術審評、藥品檢驗、生產現場核查、臨床核查等各個環節予以優先。

附表：申報資料提交的具體要求

參考資料：

[1] 各公司公告

[2] CDE官網

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