從百年諾貝爾自然科學獎看生命科學和生物技術發展
20世紀下半葉是生命科學和生物技術突飛猛進的時代。一方面，生命科學的發展深刻地改變了人類對生命本質的理解；另一方面，生物技術的開發和廣泛應用也前所未有地提升了人們的生活質量。值得注意的是，生物技術本身的建立和發展又源於物理、化學等基礎學科領域的重大發現、理論創新及技術發明,而這些歷史性、革命性的成果基本上都獲得了諾貝爾獎。因此，本文嘗試依據諾貝爾自然科學獎的授獎情況來梳理生物技術發展的脈絡, 並論述物理和化學等學科交叉融合對生物技術發展的貢獻，以促進科研工作者思考和探索生物技術發展的規律和啟示。
一.諾貝爾生理學或醫學獎簡介
諾貝爾生理學或醫學獎，是遵照已故的瑞典化學家阿爾弗雷德·諾貝爾先生(Alfred Nobel)的遺囑而設立的，目的在於表彰在生理學或醫學領域做出重大發現的科技工作者(譯自《Excerpt from the will of Alfred Nobel》)。100多年來，因其所遴選的科研成果具有原創性、前瞻性和引領性，以及諾貝爾獎科研成果對人類認知、健康和社會經濟發展等方面所帶來的巨大影響和貢獻，獲得「諾貝爾生理學或醫學獎」一直被公認為全世界最富顯示度、最具標杆性的崇高榮譽。
二. 從諾貝爾生理學或醫學獎縱覽生命科學和生物技術發展歷程
生物技術 (Biotechnology) 是一個動態的概念，一般認為，利用生物體本身或生命過程體系來生產有用物質或提供服務的科學技術即稱為生物技術(Robert Bud. Social studies of science.1991.21:415)。隨著生命科學理論的不斷豐富和發展，生物技術的內涵和定義也在不斷擴展。
圖1. 百年諾貝爾自然科學獎與生物技術發展歷程中的標誌性事件
1. 萌芽階段（19世紀以前）
儘管目前人們普遍認為生物技術與醫藥研發密切相關，回顧歷史，我們會發現和食品相關的種植和畜牧技術是目前所知人類最早掌握的生物技術。公元前12000年前，地中海東岸的黎凡特人開始種植小麥,確立了農業生物技術的開端。從公元前6000年開始，人類開始利用發酵技術不斷獲得新的食物，包括釀造啤酒，製造乳酪和酸奶。公元1796年，英國醫生Edward Jenner通過接種牛痘來預防天花，這標誌著疫苗技術的誕生。1875年法國科學家Louis Pasteur發現發酵是由微生物引起的，酵母可以將糖轉化為酒精，從而奠定了工業微生物學和醫學微生物學的基礎。
2. 早期發展階段（19世紀末至20世紀中葉）
1897年，德國化學家Eduard Buchner進一步研究發現，發酵的本質是微生物體內的酶引起的催化反應。這項研究被認為是生物化學誕生的標誌( 1907年諾貝爾化學獎)。
1919年，匈牙利農業工程師Karoly Ereky首次使用「Biotechnology」這個詞來描述對物質原料進行加工以生產產品的技術。1928年，蘇格蘭科學家Alexander Fleming在微生物青黴素菌的分泌物中發現了青黴素。1938年，澳大利亞病理學家Howard Florey和英國生物化學家Ernst Chain在人體內證明了青黴素具有抵抗細菌感染的效果。1944年，在Florey等人的領導下，實現了青黴素的工業化生產。青黴素是人類歷史上發現的第一種抗生素，其發現和應用具有劃時代意義，挽救了無數生命，其高效性和巨大的經濟價值使抗生素工業經久不衰(1945年諾貝爾生理學或醫學獎)。
3. 分子生物學時代（20世紀中葉至今）
1953年，James Watson 和 Francis Crick提出了DNA雙螺旋結構模型，生命科學從此進入了「分子生物學」時代(1962年諾貝爾生理學或醫學獎)。它為破譯生物的遺傳密碼提供了依據,導致遺傳工程學的出現，並成為本世紀下半葉應用最廣泛的生物技術。這也是20世紀以來生命科學中最偉大的成果,是生物學史上一個新紀元,為生命科學、農業科學和醫學的發展開闢了新天地。
1949年，澳大利亞免疫學家Frank Macfarlane Burnet提出了獲得性免疫耐受的理論。隨後，英國科學家Peter Medawar1953年發表學術論文，通過動物實驗驗證了獲得性免疫耐受理論。兩者為現代移植生物學奠定了理論基礎(1960年諾貝爾生理學或醫學獎)。1954年，美國醫學家Joseph E. Murray首次成功地在同卵雙生雙胞胎間進行腎臟移植手術，開創了人類器官移植治療疾病的新紀元。1957年，美國醫學家E. Donnall Thomas在《新英格蘭醫學雜誌》上發表了關於人造血幹細胞移植的第一篇論文，從從而開啟了造血幹細胞移植治療白血病的先河。(1990年諾貝爾生理學或醫學獎)
1973年，美國遺傳學家Stanley Cohen和Herbert Boyer發明了DNA重組技術，這標誌著基因工程的誕生。1978年，Genentech公司(1976年由Herbert Boyer和風險投資家Robert Boyer共同成立)利用DNA重組技術在大腸桿菌中生產了第一種基因工程藥物-人胰島素 (Humulin)。胰島素至今仍是臨床上治療糖尿病最有效的方法，基因重組人胰島素的生產開創了製藥工業的新時代(Cohen獲1986年諾貝爾生理學或醫學獎)。1974年，德國生物化學家Rudolf Jaenisch和美國胚胎學家Beatrice Mintz將病毒DNA轉入小鼠中，獲得了第一個轉基因動物。1981-1988年，英國發育生物學家Martin Evans 和美國遺傳學家Mario Capecchi、Oliver Smithies發明了利用DNA同源重組定點改變動物基因組DNA的技術，由此可在動物中實現穩定的遺傳突變。轉基因動物因此被廣泛應用於生命科學基礎研究。此外，轉基因動物也成為農業和醫學應用開發的重要領域，並逐漸發展成為最有商業前景的高新技術產業。(2007年諾貝爾生理學或醫學獎)
1975年，德國生物化學家Georges Kohler和英國生物化學家Cesar Milstein發明了單克隆抗體技術，這成為免疫學領域的重大突破。單克隆抗體能夠高度特異性地識別抗原，並介導免疫細胞清除入侵的病原體。單克隆抗體類藥物已經成為生物藥物的主流，被廣泛應用於疾病的診斷和治療。2015年世界藥物銷售額前10名中，5名都是單克隆抗體藥物 (田恬,《科技導報》, 2016.)。另外，該技術在食品生產加工以及科學研究中也得到廣泛的應用。(1984年諾貝爾生理學或醫學獎)
1977年，英國生物化學家Frederick Sanger 和美國生物化學家Walter Gilbert發明了DNA測序技術。1996-2003年，科學家利用此技術完成了「人類基因組計劃」，這不僅為研究人類疾病和開展個性化醫療奠定了基礎，也為21世紀生命科學發展和現代醫藥生物技術的產業化奠定了基礎，具有科學上的巨大意義和商業上的巨大價值。(1980年諾貝爾化學獎)
1978年7月25日，世界上第一例試管嬰兒的誕生，而奠基性工作來自於英國生理學家Robert G. Edwards在60年代發表的一系列關於體外受精的研究結果。Edwards本人被稱為「試管嬰兒之父」，一門新醫學領域-人類不育症治療由此誕生。（2010年諾貝爾生理學或醫學獎）
1983年，美國生物化學家Kary Mulllis發明了PCR技術。該技術對生命科學研究是一項革命性技術，目前已被廣泛應用於分子生物學和基因工程及其他與DNA鑒定相關領域，如疾病監測、臨床應用、商品檢疫、司法鑒定、新葯開發等眾多領域。(1993年諾貝爾化學獎)
1983年，比利時分子生物學家Marc Van Montagu和Jozef Schell將來自細菌的氯黴素抗性基因轉入煙草中，獲得了第一個轉基因植物。1996年，Monsanto公司的轉基因玉米問世。
2006年，英國科學家John B. Gurdon和日本科學家Shinya Yamanaka因「發現成熟細胞可被重編程而獲得多能性」而獲獎。1962年，John B. Gurdon將一個青蛙卵細胞的細胞核替換為成熟腸細胞的細胞核，這個改變了的卵細胞最後發育成為一隻正常的蝌蚪。2006年，Shinya Yamanaka發明了誘導多能幹細胞技術(iPS)。這兩項突破性的成果徹底改變了我們對於發育和分化的理解。iPS的發明更在器官移植、遺傳病治療、疾病模型建立等方面顯示出極其重要的應用前景。(2012年諾貝爾生理學或醫學獎)
2015年，我國科學家屠呦呦因青蒿素抗瘧研究的傑出貢獻而榮獲諾貝爾生理學或醫學獎。屠呦呦先生的研發成果有效抑制了瘧疾的肆虐，這一獎項的取得體現了中國科技的繁榮進步，體現了中醫藥對人類健康事業做出的巨大貢獻，充分展現了我國綜合國力和國際影響力的不斷提升。
三.前沿性、交叉性的研究是生物技術發展的推動力量
從第一部分生物技術發展簡明時間表可以看出，生命科學和生物技術的發展離不開物理學和化學理論及技術的發展，特別是與一些獲得諾貝爾獎的技術密切相關。一方面，理論物理學家和化學家提出的思想和概念以及他們本身深入到生命科學領域進行研究，為生命科學領域的革命和原創性生物技術的誕生儲備了人才資源和理論基礎。例如，1944年，量子力學的奠基人Erwin Schr?dinger出版了《生命是什麼？》。該著作深刻影響了一批物理學家和生物學家的思想，不僅促成分子生物學三個基本學派的誕生（路甬祥《理學啟示(紀念報告)》），而且直接吸引了一批物理學家投身到生命科學研究的熱潮中，其中包括提出DNA雙螺旋結構模型的紐西蘭物理學家Maurice Hugh Frederick Wilkins和英國物理學家Francis Harry Compton Crick。 1939年，量子化學的奠基人Linus Carl Pauling出版了在化學史上具有劃時代意義的《化學鍵的本質》，並於1951年提出了α螺旋和β摺疊是蛋白質二級結構的基本單元的理論，成為生物化學學科的創立者之一。另一方面，物理學家和化學家發明的技術手段，也成為生物技術發展的源泉。1895年，德國物理學家Wilhelm Conrad R?ntgen發現X射線(1901年諾貝爾物理學獎)；1912年，德國物理學家Max von Laue發現了X射線通過晶體時產生衍射現象(1914年諾貝爾物理學獎)；1912年， William Lawrence Bragg提出了關於X射線晶體衍射現象的布拉格公式(1915年諾貝爾物理學獎)。1949年，英國生物化學家Dorothy Crowfoot Hodgkin使用X射線衍射方法測定了青黴素的結構(1964年諾貝爾化學獎)；1962年，奧地利生物化學家Max Ferdinand Perutz和英國生物化學家John Cowdery Kendrew因使用X射線衍射方法測定球蛋白三維結構而獲得諾貝爾化學獎(1962年諾貝爾化學獎)。X射線衍射方法的產生和發展直接導致了DNA雙螺旋結構的發現，開啟了分子生物學時代。1963年，美國物理學家Allan M. Cormack發現人體不同的組織對X射線的吸收率 (attenuation rate)不盡相同，並依據吸收率 提出了重建演算法和基本計算公式，為CT掃描（Computer Assisted Tomography，也稱CAT掃描）奠定了理論基礎。1967年，英國電子工程師Godfrey Newbold Hounsfield製作了第一台能加強X射線放射源的簡單的掃描裝置，即後來的CT，用於對人的頭部進行實驗性掃描。在經過一系列改進之後，於1974年在英國放射學年會上正式宣告了CT的誕生，成為醫學放射診斷學發展歷史上的里程碑（1979年諾貝爾生理學或醫學獎）。1973年美國科學家Paul C. Lauterbur開發出了基於核磁共振現象的成像技術（Magnetic Resonance Imaging，MRI），成功地繪製出了一個活體蛤蜊的內部結構圖像。英國科學家Peter Mansfield於1976年率先將核磁共振成像術應用於臨床，拍攝下第一個人體核磁共振成像照片。MRI檢查大大提高了疾病的診斷率，引領了醫學影像學領域的發展（2003年諾貝爾生理學或醫學獎）。
此外，據1999-2004年對諾貝爾獎獲得者的統計顯示，諾貝爾生理學或醫學獎獲得者86.4%具有非生物學背景 ；而從百年諾貝爾獎獲獎情況看，41%的獲獎者從事交叉學科研究 (引自復旦大學前校長楊玉良公開課) 。由此可見，多學科交叉對於生物技術的發展具有巨大的推動作用。
另一方面，生命科學和技術領域也為物理和化學科技工作者取得突破性成果提供了豐富的研究對象。據統計，僅從1901-2001年諾貝爾化學獎頒獎情況看，與生命科學有關的達40項，佔比超過1/3。(任衍鋼等，《生物學通報》，2012年第47卷第2期：59-62.) 從2002-2016年諾貝爾化學獎頒獎情況看，與生命科學有關的達8項，佔比超過1/2。
圖2. 學科交叉促進生物技術發展
四. 思考和啟示
從生物技術領域獲得諾獎的研究成果來看，生命科學的基礎研究與應用研究之間的界限並不是很大。比如發現人胰島素的功能後，經過重組DNA技術在大腸桿菌中表達，經過純化後即可變成治療糖尿病的Humulin。因此，對於生命科學基礎研究，應著眼長遠，凝聚優秀人才隊伍，給予穩定支持，鼓勵科研人員自主創新探索，注重轉化而不只重轉化。
百年諾貝爾自然科學獎相關數據統計分析清楚的表明了學科交叉研究的趨勢。現代科學技術問題，包括生物技術，都具有高度融合、高度滲透的特點，孤立的使用單純的生物學手段或簡單的化學方法已不能滿足深入研究的需要。生物技術的發展歷程也表明前沿性、交叉性研究是重大科學發現和重大技術創新的孕育區。
生物技術的誕生起源於人們對美酒佳肴的嚮往，而其發展源於生命科學領域取得的若干重大發現和原創性理論突破。伴隨著20世紀分子生物學突飛猛進的發展，生物技術在眾多領域對人類健康和社會經濟的進步產生了巨大的推動作用和深遠影響，包括醫藥、農業、工業、環保等。生物技術發展史上幾乎每一個里程碑的奠基者都榮獲了諾貝爾獎，充分說明了生物技術的發展得到了科學界和社會的高度關注和認同。我們在感嘆生物技術給我們生活帶來改變的同時，也被在生物技術領域不懈奮鬥的科學家所感染，他們的事迹激勵年輕的科學家努力奮鬥，取得更大成果，服務於國家發展，也服務於世界科學技術的進步和經濟社會的發展。
文章：沈佳胤、裴 磊、盧 姍
編輯：桑曉冬
審核：盧 姍
美編：潘榮新
中國生物技術發展中心
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