逆轉糖尿病的曙光-糖尿病研究前沿技術介紹

在前來上海長征醫院胰島移植門診諮詢的患者中，很多人對幹細胞治療、基因治療充滿了希望，認為不久的將來幹細胞療法一定會徹底攻克糖尿病，只要移植了幹細胞就可以永遠不打針不吃藥。這種希望是美好的，世界上最優秀的科學家也在朝著這個方向一直努力，但是前進的道路上充滿坎坷。這裡筆者將對近3年中幾項糖尿病重大研究突破進行介紹。

一、嵌合豬胰島

2010年，日本科學家進行了這樣一個實驗。他們發現了胰腺發育過程中的重要基因PDX1，如果這個基因發生了缺失，大鼠將無法長出胰腺。但是如果將PDX1缺失的大鼠胚胎中放入一顆小鼠的幹細胞（大鼠和小鼠的親緣關係相當於人和猴子），新生大鼠將會長出一個小鼠來源的胰腺，而這一胰腺分離胰島細胞後，可以徹底治癒糖尿病小鼠。

很快科學家門就想到，既然如此，能否在PDX1缺陷的豬胚胎中種植一顆人類幹細胞，讓其體內發育出一個人類胰腺用於移植呢？遺憾的是，作為更高級更複雜的靈長類動物，人的幹細胞在豬胚胎中發育情況很差，根據2017年發表在頂級雜誌《細胞》上的研究結果，人幹細胞在嵌合胚胎中的比例僅佔万分之一，這種嵌合豬長大後無法發育出人的胰腺。

結論：通過嵌合豬提供人的胰腺還有諸多技術瓶頸需要解決。

二、人造胰島β細胞

2017年10月，華人科學家顧臻教授與其團隊在Nature Chemical Biology上公布了一項最新研究成果，他們開發出一種人造細胞來模擬胰島β細胞的功能，當血糖升高時可以將胰島素釋放到血液中。目前這種人造細胞在移植後可以幫助糖尿病小鼠維持5天的正常血糖。

結論：這是生物胰島素泵的里程碑式的成果，但是離臨床轉化還需時日。

三、挽救殘存的β細胞

I型糖尿病有病人免疫系統錯誤攻擊胰島細胞所引起；而II型糖尿病患者在發病時，胰島功能一般只殘存50%，並已每年4%~5%的速度衰減。如果通過治療減少胰島細胞的丟失，將有可能防止病情的進一步惡化。

倫敦國王學院和卡迪夫大學的研究人員，在胰腺中發現了重要的蛋白片段C19-A3。該肽段注射後可以重新訓練免疫系統，誘導免疫耐受產生，讓免疫系統停止攻擊胰島移植。目前基於C19-A3的療法已經進入臨床，實驗早期取得了良好效果，沒有引起過敏反應。

結論：雖然不能讓已經丟失的胰島重生，但可以防止病情進一步惡化，將絕症變成可控的慢性病。

四、胰島幹細胞植入物已進入人體試驗

2017年8月，全球首個基於幹細胞的糖尿病治療的臨床試驗正式開始，首次臨床試驗納入了兩位I型糖尿病患者。幹細胞被放置於一個稱之為PEC-Direct的裝置（http://viacyte.com/products/pec-direct），並種植於皮下。裝置表面的的孔洞會讓引導患者血管生成並與內部幹細胞連接，之後幹細胞會在約3個月的時間內分化出胰島細胞，並分泌胰島素調控血糖。

結論：這是目前最有可能在臨床廣泛推廣的幹細胞療法，糖友們靜候佳音吧。

五、逆轉2型糖尿病的曙光——限制飲食。

早在2008年，英國紐卡斯爾大學的Taylor教授就提出了「雙惡性循環」假說，來闡述2型糖尿病的發病機制：飲食不合理、攝入能量過多是引發2型糖尿病的第一步，過多的能量會使肝臟合成更多的脂肪，當發生脂肪堆積時，會引發胰島素抵抗，導致糖代謝失調。為了調節糖代謝，胰島會分泌更多胰島素進入肝臟，從而進一步加劇了脂肪堆積，導致糖尿病發生。

基於這一假說，2013年一項為期5年，試圖通過限制飲食逆轉2型糖尿病的臨床研究（DIabetes REseraCh on patient stratification, DIRECT）正式啟動。2017年12月，頂級臨床雜誌《柳葉刀》發表了該研究第一階段的隨訪結果：積極的飲食限制管理可以使僅半數的實驗者糖尿病癥狀完全緩解，許多受試者不再依賴藥物和胰島素治療。在12個月內在醫生指導下減重15公斤的受試者，糖尿病癥狀緩解率高達86%。

結論：即使2型糖尿病的病史已經超過10年，也可以通過減少內臟脂肪、特別是胰腺內脂肪的方式來逆轉糖尿病。而且目前這是唯一可以實現逆轉的辦法！

六、胰島細胞移植

1）近年來在胰島移植領域進行了幾項重大技術革新

第一，明確了胰島移植圍手術期的用藥指南，術前使用抗體藥物降低病人機體排異能力，術後使用最優的免疫抑製劑組合，保證移植胰島的長期存活。第二，研發出半自動化胰島分離機，使胰島分離純度有了巨大提高。第三，針對胰島分離試劑的改良，使分離的胰島具有更好的活力。

根據美國CIT在2015年年底公布的數據顯示，在胰島移植後5年，有60%左右的患者仍然不需要注射胰島素。餘下的40%左右的患者中，大部分移植胰島依然具有功能，雖然也需要注射胰島素，但劑量比移植前要低，血糖控制好於術前，出現併發症和低血糖的概率也遠小於術前。剩下的少量患者因為各種原因（不遵醫囑擅自停葯、術後不注意生活方式占很大比例）移植胰島失去功能，必須恢復術前的胰島素劑量。

結論：移植5年後，有超過90%的患者受益於胰島移植物，60%患者可完全脫離胰島素。

2）胰島移植有哪些不足？

胰島移植所分離的胰島只能來源於公民逝世後器官捐獻，因此術後必須服用免疫抑製劑，不遵醫囑服藥、多次漏葯都會造成移植物功能下降甚至完全丟失，因此移植患者必須有很好的自我管理能力。胰島移植對供體要求極其嚴格，根據長征醫院胰腺供體評價體系，目前所有捐獻者中僅有30%~40%胰腺可以用於胰島移植。供體來源的優先，意味著有限的供體需要優先滿足重症糖尿病患者：如多次低血糖甚至昏迷、反覆酮症酸中毒、因血糖控制不佳已出現併發症的患者。移植的胰島細胞在體內不能增殖，隨著時間的延長，移植的胰島會逐漸減少，減少到一定程度時就需要再次胰島移植。

結論：胰島移植並不是很多患者心目中的「一針靈」，而是糖尿病人生命安全的最後一道防線。當血糖無法控制開始危及生命時，胰島移植可以作為終極治療手段，代價就是長期的嚴格的術後管理，特別是患者必須遵醫囑按時服用免疫抑製劑。

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