Ir催化手性苯酞類化合物的合成

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苯酞結構在自然界中廣泛存在，因具有廣譜的生物活性，在藥物分子設計中具有十分重要的應用。同時，苯酞類分子也是合成化學中用於Hauser-Kraus環化反應非常重要的合成砌塊。儘管該類結構的合成已經取得了一些進展，然而原子經濟性好且僅使用催化負載量催化劑發展的不對稱過渡金屬催化手性苯酞化合物合成的例子卻非常少。常見的幾類轉化方法包括釕催化鄰酮苯甲酸酯的不對稱轉移氫化反應、生物催化鄰酮苯甲腈的還原反應以及分子內酮類化合物的氫醯基化反應。

美國德克薩斯大學奧斯汀分校的Michael Krische教授團隊致力於醇介導的碳-碳鍵偶聯反應，他們想到基於鄰芳基二甲醛的烯丙基化過程發展對映選擇性催化苯酞合成的過程。最近，他們以(S)-Ir(III)-IV作為催化劑，報道了鄰芳基二甲醛在氧化還原中性的條件下發生分子內的不對稱烯丙基化，高對映選擇性地構建了手性苯酞結構，相關工作發表在Angew. Chem. Int. Ed.上。

圖1. 鄰芳基二甲醛的不對稱烯丙基化反應。圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.

作者設想的催化反應過程如下，親核性的烯丙基Ir(III)物種與鄰芳基二甲醛中的醛基作用，形成相應縮醛配位的Ir(III)中間體，隨後發生氫化Ir物種的去質子化、醋酸烯丙酯的離子化重新形成烯丙基Ir(III)物種，完成催化循環。他們以鄰苯二甲醛1a與醋酸烯丙酯2a作為模板底物對反應條件進行篩選，首先選擇Cs2CO3作為鹼，考察催化劑(S)-Ir(III)-I- (S)-Ir(III)-VI的催化效果，催化劑(S)-Ir(III)-II、(S)-Ir(III)-V和(S)-Ir(III)-VI表現出較好的催化活性。隨後作者在反應體系中加入化學計量的水，產率和對映選擇性都得到了大幅度的提高，最終權衡產率和對映選擇性，催化劑(S)-Ir(III)-VI脫穎而出。作者隨後考察了無機鹼和反應物的濃度對結果的影響，最終得出最佳的反應條件是：(S)-Ir(III)-VI作為催化劑，K2CO3作為鹼，體系中加入化學計量的水，反應物濃度為0.2 M。

圖2. 反應條件的篩選。圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.

作者首先固定醋酸烯丙酯2a，考察不同取代基修飾的鄰芳基二甲醛對反應結果的影響。苯環上含有給電子取代基時反應可以順利地進行，產物的產率和對映選擇性都非常出色。而吸電子取代基修飾的底物，如4,5-二氯鄰苯二甲醛參與反應時，產物3e的產率和對映選擇性都出現了小幅度下降。

圖3. 鄰芳基二甲醛底物的拓展。圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.

作者隨後固定鄰苯二甲醛1a，考察不同取代基修飾的醋酸烯丙酯對反應的影響。不管R取代基是位阻小的甲基取代基，還是位阻大的三甲基硅基取代基，反應都能取得非常理想的產率、對映選擇性和非對映選擇性。此外，作者也考察了R為芳基取代基的情況，總體來講，給電子取代基修飾的底物參與反應時對映選擇性較好，產物3l的絕對及相對構型還通過X射線單晶衍射分析進行確定。

圖4. 醋酸烯丙酯底物的拓展。圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.

以上底物適用性的考察均使用對稱的鄰芳基二甲醛，作者接下來考察了非對稱的鄰芳基二甲醛參與反應時的區域選擇性。4-取代的鄰苯二甲醛作為底物時區域選擇性較差，但是兩種產物的對映選擇性依然十分優秀。而當使用鄰位甲氧基取代的鄰苯二甲醛1j和1k作為底物時，產物的區域選擇性得到了顯著的提高。

圖5. 非對稱鄰芳基二甲醛底物的拓展。圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.

作者還將反應得到的產物3t用於苯酞類天然產物ent-spirolaxine methyl ether與CJ-12,954的合成，由此也體現了該反應的實用性。

圖6. 天然產物ent-spirolaxine methyl ether與CJ-12,954的合成。圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.

——總結——

Michael Krische教授報道了Ir(III)催化劑參與的鄰芳基二甲醛在氧化還原中性的條件下發生分子內的不對稱烯丙基化反應，高對映選擇性地得到手性的苯酞類化合物。該反應具有良好的底物適用性，立體選擇性也非常優秀。此外，合成的產物還可作為有用的苯酞類合成砌塊，進一步用於天然產物ent-spirolaxine methyl ether與CJ-12,954的合成。

Enantioselective Iridium-Catalyzed Phthalide Formation through Internal Redox Allylation of Phthalaldehydes

Angew. Chem. Int. Ed.,2018, DOI: 10.1002/anie.201712015

導師介紹

Michael Krische

http://www.x-mol.com/university/faculty/360

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