癌症疫苗展現強大效果，人體試驗即將開展

導語

一種實驗性癌症疫苗已經在許多不同癌症類型和發生遠處轉移的小鼠中呈現顯著結果，目前癌症疫苗將在癌症患者中測試。

作者：小閃

來源：醫學論壇網腫瘤

該研究採用了一種被稱為原位疫苗的方法。通過這種策略，免疫增強劑被局部注射到腫瘤的一個部位，繼而引發局部T細胞免疫應答，然後攻擊身體其他部位的癌細胞。

該研究的90隻小鼠中有87隻治癒了癌症，而在3隻腫瘤複發小鼠中，第二次治療後腫瘤再次消退。在患有乳腺癌、結腸癌和黑素瘤腫瘤以及淋巴瘤的小鼠中觀察此結果。

該研究於2018年1月31日發表在Science Translational Medicine上。

本研究的第一作者，斯坦福大學醫學院腫瘤學教授Ronald Levy博士表示，這種疫苗的臨床試驗已經在計劃之中。第一階段的臨床試驗即將在淋巴瘤中展開，如果結果良好，我們將分叉到其他類型的腫瘤。

疫苗直接注入腫瘤

免疫療法，包括免疫檢查點調節劑在臨床上的成功，重新引起了人們對癌症疫苗研發的興趣。前列腺癌和轉移性結直腸癌的研究正在進行，研究人員甚至正在探索一種通用癌症疫苗。

Levy博士表示，我們的產品與其他產品有所不同，只是因為我們發現了一種效果最好的免疫刺激的特殊組合。

他指出，已經在黑色素瘤市場上銷售的產品採用了類似的策略。2015年在美國獲得批准的talimogene laherparepvec（T-VEC，Amgen），與我們的產品一樣，它直接注射到腫瘤中。直接將藥品靶向腫瘤意味著我們不依賴於任何其他類型的傳遞方式。

移植到動物模型中的腫瘤缺乏天然存在於腫瘤的某些特性，因此研究人員還研究了在自發小鼠乳腺癌模型中的組合作用。

與過去的其他結果相比，本研究結果獨特之處在於，消除了自然產生的腫瘤，而不是人為引入的腫瘤。

兩個關鍵成分，TLR9配體和抗OX40抗體

研究人員進行了一項臨床前篩選過程，以確定候選免疫刺激劑，當局部注射這種免疫刺激劑到腫瘤的一個部位時，可能引發系統性抗腫瘤T細胞免疫反應。研究人員發現Toll樣受體9（TLR9）配體在腫瘤本身的微環境中誘導了CD4T細胞上OX40的表達。

進一步研究顯示，添加一種激動性抗OX40抗體將提供協同效應並模擬甚至更大的抗腫瘤免疫應答。TLR9配體和抗OX40抗體的這種組合有效地治療了自發性乳腺癌和已建立腫瘤的遠端部位

研究使用的所選產品重新激活癌症特異性T細胞，通過將微克量的CpG寡核苷酸、TLR9的配體和抗OX40抗體直接注射到腫瘤中。

這種組合在小鼠模型中「工作得非常好」，這種小鼠模型在其身上的兩個部位移植了淋巴瘤。當一個腫瘤部位注射產物時，不僅在治療的腫瘤中發生消退，而且在第二個腫瘤部位也發生消退。

在基因工程改造乳腺癌小鼠中，第一個腫瘤的治療預防了未來的腫瘤並顯著提高了存活率。

原位疫苗對包括結腸癌和黑色素瘤在內的多種組織學類型的其他腫瘤也是有效的。

還通過將相同的淋巴瘤癌細胞移植到兩個位置和第三位置的結腸癌細胞系來探索T細胞的特異性。治療後淋巴瘤腫瘤消退，但結腸癌細胞的生長不受影響。

研究人員指出，CpG和TLR9配體在非常低的劑量下在局部起作用，這應該提供避免全身使用可能發生的毒性的優點。

專家評議

紐約市西奈山伊坎醫學院的淋巴瘤免疫治療項目主任Joshua Brody博士表示，這是一個非常令人興奮的研究。Brody博士說：「雖然幾種免疫療法，如PD1/PDL1 [程序性細胞死亡1 /程序性細胞死亡配體1]阻斷抗體已成為幾類癌症的標準療法，但這些療法有局限性。因為它們可能激活身體中的許多免疫細胞，所以可誘導自身免疫應答，這是相當嚴重的。

他補充說，在這項研究中採用的原位疫苗方法很可能會改善針對包括乳腺癌、淋巴瘤、頭/頸癌等在內的多種癌症正在開發的新型免疫療法的有效性和安全性。

紐約州布法羅市羅斯韋爾公園綜合癌症中心的免疫治療中心和免疫學系的腫瘤學助理教授Takemasa Tsuji博士指出，作者提出了一大組顯著數據，在多種鼠腫瘤模型中進行原位疫苗接種。研究人員發現，將免疫刺激劑CpG寡核苷酸和抗OX40抗體混合注射到一個單一的腫瘤結節中，不僅可以徹底消除治療過的腫瘤，還可以消除其他遠處的腫瘤。Takemasa Tsuji博士表示這種治療給其留下了深刻的印象，只有少量的藥物完全消除了多種腫瘤。小劑量是一個巨大的優勢，因為它可能會限制治療相關的毒性，而不會失去抗腫瘤作用。

下一步將是在模型實驗和臨床試驗中測試相同的治療是否對人類腫瘤有效。CpG寡核苷酸和抗OX-40抗體已經在多個臨床試驗中獨立進行了測試，因此，對這些試劑的組合進行測試應該相對簡單。

然而，Tsuji博士指出，正如文中所討論的那樣，治療效果可能取決於腫瘤中預先存在的抗腫瘤免疫反應。因此，治療對腫瘤不含有足夠抗腫瘤免疫細胞的患者可能是無效的，如果觀察到這種情況，可能需要與誘導和募集抗腫瘤免疫細胞進入腫瘤的額外免疫治療聯合使用。

參考文獻：Idit Sagiv-Barfi et al. Eradication of spontaneous malignancy bylocal immunotherapy. Sci Transl Med. Published online January 31, 2018.

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