2018年臨床腫瘤進展-上

2018年1月30日，JCO發表美國腫瘤學會（ASCO）2018年臨床腫瘤進展的年度報告，（第13版），2017-18年ASCO主席Bruce E. Johnson開篇總結過去一年腫瘤進展的關鍵詞是：

Adoptive Cell Immunotherapy,過繼性細胞免疫治療。

第一部分：摘要

2017年全美大約170萬人新診斷為癌症，如今大約5%的美國人是癌症倖存者，人數超過1500萬人，這一數字還在逐年增加，預計2040年達到2600萬人，73%為65歲以上老年人。

與此同時，癌症死亡率逐年下降，歸功於預防/早期診斷和治療方法的提高。在過去的一年裡（2016年11月-2017年10月），FDA批准了31個新的治療手段，用於16種不同的癌症。

其中最引人注目的是：CAR-T為代表的過繼性免疫治療以及Pembrolizumab為代表的依據共同遺傳學改變而非傳統腫瘤部位的精準醫學（tumor-agnostic indication）。

Larotrectinib（一種很有希望的靶向治療，在TRK基因融合的不同腫瘤中觀察到良好療效），TAPUR研究（targetagent and profiling utilization registry），患者為中心的診療（patient-centeredcare）以及政府對創新的支持同為年度熱詞。

第二部分：年度詞——過繼性免疫治療

過繼性免疫治療是將患者自體免疫細胞在體外處理，加入特異性抗原且細胞因子刺激擴增，選出高度特異性的具有腫瘤殺傷能力的免疫細胞，回輸患者產生的一種被動免疫治療。過繼免疫經歷了幾代的發展，從最早的淋巴因子激活的殺傷細胞（LAK），細胞因子誘導的殺傷細胞（CIK），腫瘤浸潤性淋巴細胞（TIL），抗原特異性細胞毒T細胞（CTL）以及嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）。

CAR-T為過繼性免疫治療長了臉，無論在2017年ASH或者ASCO上，CAR-T都是明星。

2017年8月，FDA批准的第一個CAR-T治療是諾華的Tisagenlecleucel，靶向CD19的CAR-T細胞治療，用於晚期急性B-淋巴細胞白血病，研究針對難治複發性晚期B-ALL兒童患者，82%（52/63例）患者在治療3個月內獲得治療反應，75%患者6個月不複發。隨後，FDA又批准了Kite/Gilead的Yescarta（又是CAR-T）用於晚期瀰漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）的治療，92例患者中82%對治療有反應，其中54%獲得完全緩解，中位隨訪8.7個月時39%的患者仍然為CR。

除了CD19-CAR-T應用在B-ALL和DLBCL的治療中，BCMA-CAR-T在多發性骨髓瘤（MM）中也獲得陽性結果，包括中國黑馬南京傳奇的BCMA-CAR-T，35例MM患者中33例（94%）獲得治療反應，包括14例患者獲得完全緩解。作為Echo，Bluebird和Celgene合作的bb2121（BCMA-CAR-T）在MM治療中也獲得陽性結果。

這樣看起來，CD19/BCMA CAR-T治療B系惡性腫瘤是成立的，但幾個問題值得關註：1）安全性：細胞因子風暴和腦神經毒性，以及B-細胞發育不全；2）極其高昂的價格：已批准的兩個CAR-T，高達200-300萬人民幣一次的治療費用（美國）絕對荒謬；3）如何跳出B系腫瘤，應用到實體腫瘤中，顯然是個更大的問題。

個人觀點，中國在CAR-T領域發展極其快速，目前臨床註冊的研究數量已經超過美國，2017年相比2015年，2年多的時間裡研究數量增加了10倍（12個到121個）。然而，美國的CAR-T研究更多的關注新技術（比如使用異基因，安全性，擴大適應症等），並且通常由企業贊助進行。但中國的CAR-T多由機構/醫院發起，多為重複性研究。從個人角度來說，中美CAR-T的競爭不存在誰好誰壞，創新的根本目的是解決問題，而問題不僅包括更先進的治療，也包括如何處理好費用的問題，各自發揮優勢才是最為正確的姿勢。

謹慎的樂觀，並擁抱泡沫。

第三部分：癌症的預防

預防癌症是最具性價比的抗癌方案。有估計50%的癌症和相關死亡是可以預防的，比如戒煙戒酒，減肥和運動等。

低收入國家常見癌症如肝癌，胃癌和宮頸癌，是可以通過疫苗和篩查大幅度預防的；而發達國家常見的如肺癌和結直腸癌，是可以通過增加運動，戒煙戒酒戒過度加工食物大幅降低的。

最近幾年，HPV疫苗預防宮頸和口腔癌，飲酒致癌，電子煙刺激吸煙，室內暴晒導致黑色素瘤，均有明顯的循證醫學數據。

預防癌症，從今天做起，從我做起。健康飲食+少喝酒+適量運動+接種疫苗+避免暴晒+健康飲食，不吸煙！

第四部分：癌症治療進展

世界範圍內，2017年大約1400萬人診斷為癌症，900萬人因癌症死亡，平均每天因癌症死亡22,000人。隨著人口老年化和人口基數的增加，這一數據預計2030年可達到2100萬（診斷）和1300萬人（死亡）。

癌症不可怕，請關注癌症的預防，早期診斷和治療。

基於腫瘤基因類型，而非傳統腫瘤部位進行治療

一直以來，臨床是按照腫瘤的發病部位來決定治療方案。直到2017年5月，FDA批准Pembrolizumab用於具有同樣基因學異常（mismatchrepair, MMR and high microsatellite instability, MSI-H,錯配修復和微衛星不穩定）的晚期實體腫瘤，至此腫瘤治療不再區分發病部位，而是按照同一個異常進行給葯。

FDA的批准基於149例晚期實體腫瘤（MSI-H or MMR）患者的臨床研究，其中90例為結直腸癌。Pembrolizumab治療後40%患者出現腫瘤縮小，其中78%患者的治療反應持續超過6個月。其理論基礎是含有MSI-H和MMR患者的細胞往往存在DNA修復無能，從而導致大量體細胞突變以至腫瘤蛋白的產生（邏輯是：突變多-腫瘤特異性蛋白多-免疫治療的機會大），使這一類型的腫瘤更具有免疫相關性（參考黑色素瘤的成功案例）。

除了PD-1抑製劑以外，特別值得關注的是拜耳公司的Larotrectinib，它可以靶向一種少見的基因異常，原肌球蛋白受體激酶（tropomyosin receptor kinase,TRK）基因融合。TRK異常見於0.5%-1%的一般腫瘤中，但一些罕見疾病如唾液腺腫瘤，兒童乳腺癌和嬰兒纖維肉瘤中TRK的發生率甚至達到90%以上。在一項Larotrectinib臨床研究中，入組50例成人和兒童患者，包含17種不同的腫瘤類型，接受Larotrectinib治療的反應率盡高達80%，79%患者在治療12個月仍然保持治療反應。另一項12例兒童患者中，治療反應達到92%，且反應是持久的。不良反應包括乏力和輕度頭暈，這與TRK蛋白本身控制平衡作用有關。

個人觀點，Larotrectinib也許很快會得到FDA批准，作為歷史上第一個完全按照基因異常開發藥物的典範。想到DrTannock說的，這些靶點需要滿足：1）它存在於某一類型腫瘤的絕大部分細胞中，它可以直接導致腫瘤的進展，儘管可能存在亞克隆；2）它的存在促進腫瘤內異質性的發生以及基因組的不穩定。而需要找到這些靶點非常非常的困難。

因此，在籃子研究廣獲詬病的今天，找到這些合適的靶點更多的是靠運氣了。

晚期肺癌治療進展

肺癌是最常見腫瘤，也是癌症死亡人數最多的瘤種之一。在過去的20年里，肺癌治療獲得一些進步，這得益於對疾病的深入理解和不斷出現的靶向和免疫治療。

2017年，晚期非小細胞肺癌（NSCLC）的治療進展包括2個方面：Alectinib和Pembrolizumab。

Alectinib：約7%NSCLC發生ALK重排，ALK蛋白促進疾病的發展。Crizotinib是第一個被FDA在2011年批准的ALK抑製劑，隨後出現了更多的ALK抑製劑。2017年，羅氏公司的Alectinib在一項頭對頭對比Crizotinib治療一線ALK+NSCLC的三期研究中完勝，中位隨訪18個月，41%患者出現疾病進展或死亡（Alectinib），明顯低於Crizotinib的68%，另外Alectinib展現了控制肺癌腦轉移的能力，12% vs. 45%。

這一結果迅速被NCCN指南採納，Alectinib超越Crizotinib和Ceritinib，作為ALK陽性患者的優選方案（Preferred）：

Pembrolizumab：默克公司的Pembrolizumab和施貴寶的Opdivo一樣，都是明星藥物。2017年，FDA給予加速批准Pembrolizumab聯合化療（卡鉑+培美曲塞，CP方案）治療初發轉移性NSCLC，批准的依據來源於早期臨床研究，增加Pembrolizumab可以使患者疾病惡化程度降低一半（中位13個月vs. 9個月），但隨之而來的是嚴重的治療相關不良事件，聯合組達41%，高於化療組的28%。目前正在進行臨床三期研究（NCT02578680）。

膀胱癌治療進展

晚期膀胱癌的治療預後差，傳統化療下，僅5%的患者獲得5年生存。

2016年5月，FDA批准羅氏公司的Atezolizumab（anti-PDL1）用於晚期膀胱癌。2017年，FDA又批准了4種免疫檢查點抑製劑治療既往治療過的尿道上皮腫瘤。以Pembrolizumab為例，相比化療，免疫治療提高了3個月的生存期。

腦部腫瘤

IV級腦膠質瘤或者惡性膠質瘤預後極差，5年生存率小於10%，最近出現了2個新的治療手段：

Tumor-treating fields（TTFs）：這是一種物理療法，通過低強度電流阻礙細胞分裂從而抑制腫瘤生長。患者通過佩戴TTF，每天超過18小時，從而發揮抗腫瘤作用，2015年FDA批准其聯合Temozolomide化療，用於腦膠質瘤。

2017年，研究者報告了更長時間的隨訪數據，TTF組患者的死亡率相比單純化療組降低37%，中位生存期分別為21個月vs. 16個月，5年生存率分別為13% vs. 5%。

替莫唑胺（Temozolomide）聯合短期放療增加老年患者的治療獲益：相比單純放療，增加替莫唑胺降低33%的死亡率（中位OS為9.3個月vs. 7.6個月）。

未完待續。。。

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