老年人術後認知功能障礙防治研究進展

術後認知功能障礙（Postoperative cognitive dysfunction，POCD）是一種嚴重的神經系統術後併發症，多見於老年患者，術後最初數周內發生率可高達10?54％[1]。

臨床上主要使用神經心理學測試輔以生化指標、影像學以及神經電生理等檢查來診斷POCD。可用於評估患者認知功能的神經心理學測試方法很多，其中簡易智力狀態檢查量表（Mini-mental state examination，MMSE) 、韋氏記憶量表（Wechsler memory scale，WMS）和韋氏成人智力量表（Wechsler adult intelligence scale，WAIS）較為常用。

POCD的影響因素較多，比如高齡（65歲以上）[2]、認知儲備 [3]、基礎疾病[4]、手術和麻醉、睡眠剝奪、酗酒[5]、ICU環境[6] 、圍術期疼痛等，而高齡作為POCD一個重要的獨立危險因素已被廣泛認可。

關於POCD的發病機制至今尚未完全闡明，主要學說包括：β樣澱粉蛋白（β-amyloidprotein，Aβ）學說、基因[7]學說、神經炎性反應學說、神經遞質學說等，一般認為是由多種因素聯合作用的結果。因此預防的關鍵是針對高風險因素進行積極有效的干預，而治療則是依據可能的發病機制以及借鑒阿茲海默症(Alzheimer"s disease，AD)的治療手段。

一 POCD的藥物干預

1

膽鹼酯酶抑製劑

學習、記憶等腦的高級機能接受中樞膽鹼能神經系統的調節，而膽鹼酯酶抑製劑可以通過抑制乙醯膽鹼酯酶水解突觸間隙中乙醯膽鹼，增強中樞膽鹼能神經功能，從而改善認知功能，臨床上常用於治療中樞神經退行性疾病，代表藥物有鹽酸多奈哌齊、石杉鹼甲、重酒石酸卡巴拉汀等。研究認為，圍術期應用鹽酸多奈哌齊可以在一定程度上減少老年人術後記憶功能的惡化,但對降低總的POCD發生率的作用有限[8]。

另外，值得注意的是，膽鹼酯酶抑製劑會誘發急性譫妄，延長譫妄持續時間並加重譫妄癥狀，因此《美國危重病醫學會——鎮靜、鎮痛和譫妄治療指南2013版》和《美國老年醫學會——老年管理的最佳臨床實踐指南2016版》均不推薦術後譫忘患者使用膽鹼酯酶抑製劑。

2

興奮性氨基酸（EAA）受體拮抗劑

EAA是廣泛存在於哺乳類動物的內源性神經遞質，通過氨基酸能神經元通路參與中樞神經系統興奮的傳遞。但EAA及其結構類似物過度或不適當地釋放，刺激興奮性氨基酸受體，會導致神經元細胞凋亡或慢性潰變。以往，EAA受體拮抗劑主要用於治療中、重度AD，但由於POCD患者與AD患者的臨床表現相似，且POCD具有持續發展成為AD的可能，因此有研究將EAA受體拮抗劑鹽酸美金剛預防性應用於丙泊酚麻醉下的成年鼠，結果與對照組相比，麻醉後恢復更快、認知功能恢復更好、術後疼痛更少[9]。

3

鈣拮抗劑

第二代鈣拮抗劑如尼莫地平、尼卡地平等，均為脂溶性，易透過血腦屏障，對腦細胞膜的鈣離子通道有高度的親和性，通過抑制鈣離子內流，擴張腦血管，增加腦灌注，減少腦神經元凋亡，最終改善患者認知功能，延緩認知功能障礙的發展。Qi Z[10]等的動物模型實驗也證實，對老年鼠使用尼莫地平和7.5%高滲鹽水預處理，能夠抑制海馬區神經元的凋亡並降低POCD的發生。

4

環氧化酶-2（COX-2）抑製劑

越來越多的研究指出，中樞神經系統炎症反應在POCD的發生機制中扮演了重要角色。高齡、手術創傷、感染等多種因素均可激活免疫系統，引起外周炎症反應。外周炎症反應釋放的炎症細胞因子會破壞血腦屏障的完整性和通透性，從而產生中樞神經系統炎症反應，最終造成神經元突觸結構的破壞甚至死亡，直接導致腦功能受損。

COX-2抑製劑發揮中樞抗炎作用主要通過選擇性抑制COX-2，減少前列腺素的合成，減輕炎性反應抑制磷酸二酯酶的活性可以提高細胞內環腺苷酸（cAMP）的濃度，穩定溶酶體膜，減少溶酶體的釋放，抑制炎症反應。帕瑞昔布作為最常用的COX-2抑製劑，脂溶性高，可透過血腦屏障，既能緩解術後疼痛，又可以抑制中樞神經系統炎症[11]。

5

鐵螫合劑

神經退行性病變的共同起始因素之一為腦內鐵異常沉積及鐵代謝紊亂，過量的鐵會過度激活小膠質細胞，產生氧化應激損傷，導致神經細胞變性壞死。有研究發現，鐵螫合劑去鐵胺通過抑制海馬區的鐵沉積，調節手術誘發的中樞炎症和腦細胞鐵平衡 [12][13]。

6

抗氧化劑

依達拉奉（Edaravone）

依達拉奉作為一種新型的抗氧化劑，能夠有效清除自由基，抑制氧化應激反應和神經元凋亡，主要用於治療缺血性腦卒中等心腦血管疾病。在動物模型試驗中，Wang P[14]等發現依達拉奉能夠保護脂多糖（LPS）誘導的成年鼠受損的術後認知功能，這為今後POCD的治療提供了一種可能。

富氫鹽水

富氫鹽水又稱飽和氫鹽水，即氫氣溶解度達到飽和的生理鹽水，是一種抗氧化劑，可以降低氧自由基反應，減輕腦缺血再灌注損傷。 Tian Y等［15］對肝切除誘導POCD的老年鼠模型研究表明：富氫鹽水可以抑制海馬區NF-κB的激活，血漿腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、 IL-1β的水平也明顯下降，提高神經功能評分，改善認知功能。但富氫鹽水的研究還局限於動物模型，尚未應用至臨床。

7

對乙醯氨基酚（APAP）

對乙醯氨基酚是一種常用的解熱鎮痛藥物，常用於發燒、頭痛和其他輕微疼痛，但近期的研究發現對乙醯氨基酚能夠改善LPS誘導的成年鼠模型的認知功能損傷[16]，提示其或許具有尚未被關注的抗氧化應激和抗炎特性。

8

米諾環素 (Minocycline, Mino)

米諾環素是第二代半合成四環素類抗生素，能夠透過血腦屏障，抑制中樞神經系統炎性反應和神經元細胞凋亡，在神經退行性疾病治療中發揮作用。在動物模型試驗中，米諾環素對術後認知功能的保護作用已得到證實。Wang HL[17]等研究發現，米諾環素可以抑制中樞炎症反應和小膠質細胞激活，減少海馬神經元凋亡，改善異氟醚麻醉後老年鼠的認知功能障礙。

9

烏司他丁（Ulinastatin）

烏司他丁是從人體尿液提取的蛋白酶抑製劑，能夠抑制胰蛋白酶、胰腺彈性蛋白酶、多形核粒細胞彈性蛋白酶的活性，降低內毒素刺激產生的腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和白介素（IL）1、8和6的水平，同時抑制凝血和纖維蛋白溶解，改善微循環，有效預防臟器功能障礙。一項臨床隨機對照研究中發現，在接受先導性化療並於單肺通氣下手術的老年患者中使用烏司他丁，術後血漿IL-6, IL-10, C反應蛋白 (CRP)以及S-100β蛋白水平顯著下降，POCD的發生率也有所改善[18]。

10

右美托咪定（Dexmedetomidine，DEX）

DEX通過高選擇性激動α2腎上腺素能受體，具有抗交感、鎮痛、鎮靜、無呼吸抑制以及在開顱手術術中易於喚醒的臨床特點。由於手術創傷會引起高水平腎上腺皮質激素及氧化應激而誘導c-fos基因表達的增加，繼發性損害腦組織，而DEX能夠抑制c-fos基因和鬆弛素3 (Relaxin3，RLN3)的過度表達，達到改善認知功能的效果[19]。

此外，有薈萃分析（Meta-Analysis）顯示，原位肝移植的老年患者術中使用DEX可以降低POCD發生率，提高MMSE評分[20]，作者推測這可能與DEX降低血漿中Aβ和神經樣細胞微管相關蛋白tau有關[21]。

11

鋰劑

鋰劑可以強化海馬神經元的長時程增強（Long-term potentiation，LTP）作用，提高學習和記憶能力。Li N[22]等的研究發現，鋰劑可以顯著抑制LPS誘發的Toll樣受體4（Toll-like receptor 4，TLR4）表達以及星形膠質細胞激活和促炎細胞因子產生，這可能是鋰劑在POCD的治療中發揮作用的部分作用機制，尚需更多的研究來探討鋰劑治療外周手術創傷導致的外周和海馬炎症的有效性和作用機理。

二 POCD的非藥物干預

1

肺保護通氣策略（LPVS）

LPVS的重點是利用小的潮氣量通氣(low-tidal-volume)，以減少呼吸機相關的肺損傷，例如壓力創傷和容積創傷(barotrauma and volutrauma)。它適用於那些已經證實有急性肺損傷的患者，也可用於任何全麻插管的患者，以防止進展到急性肺損傷。LPVS能夠抑制肺部及全身炎症反應，降低全身麻醉後併發症的發生率［23］臨床上已形成共識，而POCD的發生與手術誘發的外周及中樞炎症密切相關，因此LPVS可能有助於改善患者術後認知功能，Wang R[24]等的研究也驗證了這一觀點。

2

星狀神經節阻滯（SGB）

SGB改善術後認知功能障礙可能與以下機制有關：抑制中樞炎性反應，減少中性粒細胞釋放炎性細胞因子，減輕神經元細胞損傷[24]；擴張腦血管，增加腦灌注壓，調節腦氧代謝平衡[25]；減少海馬組織磷酸化tau蛋白表達，抑制海馬細胞變性[26]，但是否存在其他機制還有待進一步研究。也有研究通過監測雙側局部腦氧飽和度（Regional Cerebral Oxygen Saturation，rSO2）來判斷大腦的氧供，結果發現SGB在增加了阻滯側腦灌注量的同時會造成非阻滯側腦血流及rSO2下降。但這種短暫的下降並未對術後認知功能造成損害，SBG仍然可以明顯降低體外循環下冠狀動脈旁路移植術患者POCD的發生率[27]。

3

SCR

SCRA是日本人開發的一種學習療法，包括大聲朗讀和解決簡單的數學問題，開始主要用這種方法來改善AD患者的認知功能，後來又被證實在健康或痴獃人群中也有效。由於AD患者在學習、記憶和處理能力方面與POCD患者的特點類似，所以將這種治療方法應用於POCD患者並取得了良好的效果[28]。

4

光生物調節（PBM）

PBM是利用低水平/強度/功率的激光或單色光調節生物功能，廣泛用於鎮痛、消除炎症、預防細胞死亡和組織損傷、改善微循環。近期研究發現，PBM還具有一定的術後腦功能保護作用[29]，推測除了和其抗炎作用有關外，還能直接抑制神經元中的微管分解以及形成小的可逆的靜脈曲張，起到神經阻斷和緩解疼痛的作用。PBM的作用和遠期效果已經在神經病學的實驗模型中得到驗證，是否能將其作為未來預防POCD的一個有效手段還需要更多的研究。

三 傳統醫學在POCD中的作用

北美精神障礙診斷和統計手冊（DSM-IV-R）將POCD歸於輕度神經認知障礙。目前已有很多利用現代科學技術研究老年患者輕度認知功能損害（Mild Cognitive Impairment，MCI）的徵候分布，並取得一定成果，其中包括MCI的證素特點、證型分布規律與MoCA的相關性也得到證實[30]。中醫講究辨證施治，未來還需要進一步研究和探索POCD的徵候診斷，但近年來國內外的許多研究已經肯定了部分中草藥提取物和中醫方法在POCD的防治中的作用。

1

中草藥提取物

薑黃素(Curcumin，Cur)

薑黃素是姜科植物的塊莖中提取的一種多酚結構化學物,具有抗氧化、抗炎、神經系統保護等作用,可能與其抑制β-澱粉樣蛋白（β-Amyloid）在腦內沉積及減少NF-κB和激活劑蛋白-1(AP-1)等轉錄因子的激活及表達有關。有研究證實，薑黃素可以改善手術誘發的老年鼠認知功能障礙[31]，但目前其抗炎的生化基礎及路徑仍未闡明。

黃連素（Berberine）

黃連素，一種生物鹼，可從黃連、黃柏、三顆針等植物中提取。現代藥理學研究證實黃連素具有確切的抗炎和免疫調節功效，Zhang Z[32]等人在動物模型實驗中也發現，黃連素能夠抑制老年鼠術後的神經系統炎症，血漿中離子鈣接頭抗體-1 (Ionized Calcium-Binding Adapter Molecule-1, IBA-1)、TNF-α、 IL-1β和 IL-6明顯低於對照組。

2

中醫方法

電針（EA）

電針是傳統中醫針灸與現代電子科技理論相結合的新型針刺方法，能夠調節神經系統和免疫系統功能。Yuan J[33]等在臨床研究中發現，在麻醉中使用右美托咪啶複合電針刺激，可以明顯降低術後血漿中IL-1β、IL-6 及TNF-α和NSE、S-100β水平，減少手術對認知功能的損傷。電針改善術後認知功能的可能機製為減輕中樞炎性反應和自由基的損傷，調節神經遞質及受體，減少神經元細胞凋亡。另外，研究還發現使用電針能夠降低大鼠海馬CA1區磷酸化的糖原合成酶激酶3β（GSK-3β）的水平[34]。GSK-3β是一種絲氨酸/蘇氨酸激酶，在中樞神經系統特別是海馬中富集表達，參與多種細胞信號傳導通路，與認知功能密切相關，這可能也是電針改善術後認知功能的一個可能機制。

中醫情志干預

手術患者在圍手術期期間會出現各種心理問題，包括術前焦慮、情緒緊張、心情抑鬱和恐懼等，這些心理活動，中醫學統稱其為「情志」。對手術患者進行中醫情志干預，就是用不同的情志來轉移和干擾原來對機體有害的情志活動，並積極進行思想誘導，減少焦慮和恐懼，建立對醫生的信任，增強治療信心。

方素娟等[35]對手術患者在圍術期進行多次中醫情志干預，原則是四診合參、審察病機、因人而異、有的放矢，方案制定依據源於《靈樞·師傳》 云：「人之情，莫不惡死而樂生，之以其敗，語之以其善，導之以其所便，開之以其所待，雖有無道之人，惡有不聽者乎」。結果表明，接受中醫情志干預組的患者麻醉蘇醒時間縮短，術後早期 POCD 的發生率明顯降低，充分體現了祖國身心醫學在促進患者儘早康復中的作用。

以上治療方法僅僅是根據臨床研究結果進行的總結，具體可行度仍值得探討。但相信在不久的未來，隨著醫學技術的發展，外科醫師、麻醉醫師和老年病專家能夠多學科共同協作，對老年患者術後認知功能的改變做到早發現、早診斷、早干預，從而提高圍術期安全，改善患者生存質量。

參考文獻（略）

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