食葯監總局發布慢性乙型肝炎抗病毒治療藥物臨床試驗技術指導原則
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慢性乙型肝炎抗病毒治療藥物臨床試驗
技術指導原則
一、概述
慢性乙型肝炎是我國最常見的慢性傳染性疾病之一，發病率較高、具有傳染性、預後差、治癒困難，其長期併發症包括肝硬化、肝功能衰竭和肝細胞癌等，已成為一個重要的公共衛生問題。根據我國2015年新版《慢性乙型肝炎防治指南》，慢性乙肝臨床治療目標為：最大限度地長期抑制乙型肝炎病毒（HBV）複製，減輕肝細胞炎性壞死及肝纖維化，延緩和減少肝功能衰竭、肝硬化失代償、肝細胞癌（HCC）及其併發症的發生，從而改善患者的生活質量和延長存活時間。這也是慢性乙型肝炎抗病毒治療藥物新葯研發的目標。作為新葯，同時還應具備安全性及依從性良好、耐葯屏障高、療效持久、停葯後疾病不複發等特點。目前認為有效的抗乙肝病毒治療是控制慢性乙型肝炎及其進展階段的一項重要干預措施，但目前可獲得的治療達到臨床治癒或臨床理想的治療終點尚有困難，存在未被滿足的臨床需求。
慢性乙型肝炎抗病毒治療藥物臨床試驗的目的就是在評價新葯的抗病毒療效基礎上，觀察其延緩慢性乙型肝炎疾病進展的有效性及安全性，並判斷藥物治療對疾病轉歸和結局（如減少肝硬化、肝功能失代償、肝細胞癌以及因HBV相關性肝病死亡）的影響。由於上市前臨床試驗的周期、受試人群範圍和數量存在局限性，在臨床試驗中以疾病的轉歸和結局作為主要研究終點難以實現。因此應根據慢性乙型肝炎的臨床治療學原則和新葯的機制選擇與理想的主要終點最相關的療效指標作為臨床試驗的主要評價指標，並確定足夠長的試驗療程，才能對新葯的療效和安全性做出客觀的評價。同時，由於現有治療慢性乙型肝炎藥物的長期療效存在一定的局限性和不足，新機制、新靶點藥物的臨床研究方法也需要進一步探討，包括研究人群、應答指標、療程、研究主要終點、治療終點、鞏固治療時間、停葯後隨訪、治療中的耐葯監測和聯合治療的方案等。因此在新葯臨床試驗設計時應對這些問題重點加以考慮。
本指導原則對新葯臨床試驗的設計及需要重點關注的問題進行了討論，旨在為治療慢性乙型肝炎新葯臨床試驗的設計、實施和評價提供一般性的技術指導。對本指導原則的理解首先要基於臨床試驗的一般要求，包括相關法規的規定和《藥物臨床試驗質量管理規範》以及業已發布的其他相關臨床試驗技術指導原則。本指導原則屬於建議性的，不作為新葯上市註冊的強制性要求。隨著醫學科學和醫療實踐的發展，疾病診斷、治療的手段會不斷改進，藥物臨床試驗的設計評價方法也會隨之更新。因而，本指導原則的觀點為階段性的，如果隨著醫學科學的發展出現了更加科學合理和公認的方法，也可以採用，但需要提供相關依據。
本指導原則主要適用於國內外均未上市的慢性乙型肝炎抗病毒創新性藥物，不適用於乙型肝炎的輔助治療用藥和預防用藥。
二、臨床試驗的重點考慮
慢性乙型肝炎發展為肝硬化、肝衰竭、肝細胞癌乃至死亡通常是一個長期緩慢的過程，這使得該類藥物註冊臨床試驗存在諸多困難。例如：療程和觀察周期、受試人群範圍和數量存在局限性，難以使用延長生命這一理想評價標準作為終點。同時抗病毒治療並不適用於所有感染HBV的人群，且多需要長期進行，因此在治療慢性乙型肝炎藥物臨床試驗中需要重點考慮試驗目標人群的選擇、主要療效指標的確定及臨床試驗的療程這些基本問題。
（一）受試者
新葯在臨床試驗中，根據所申報的適應症，應該對臨床治療目標人群進行明確定義，並以此清晰限定受試人群的選擇條件，以保證受試人群儘可能接近目標人群。慢性乙型肝炎抗病毒治療藥物臨床試驗中，其疾病定義、診斷標準應符合當前學術界共識，治療目標可參照當前臨床治療指南的設定。治療目標進行的調整應符合科學性原則，有充分理論和臨床依據。
具體制定受試者選擇標準時，建議綜合考慮病毒學、血清學、生化學和組織學等因素，受試者一般應符合當前臨床治療指南推薦的抗HBV治療指征，提出新的目標治療人群或者入選標準應有充分理由和科學依據（例如：以HBsAg消失為主要治療目標的臨床試驗，可以考慮納入接受核苷（酸）類似物（NA）鞏固治療的患者，這些患者ALT水平正常或僅輕度升高，HBV DNA水平低或無法檢測到。）。在III期療效確證性試驗中，建議依據肝組織學的活動性評分（HAI評分炎症評分）確定部分入選人群。也可以選擇其他非侵入性的方法進行肝纖維化評估，但應提供方法學驗證資料。做基線評價時，應當考慮到HBV感染過程的波動性，包括6個月期間連續測定ALT、HBV DNA、HBsAg和HBeAg/抗HBe所得到的數據。
由於慢性乙型肝炎的病毒學和臨床表現多種多樣，應當根據病毒因素以及疾病分期設計臨床試驗，一方面對患者進行正確的疾病分期和歸類，以利於對臨床試驗結果的評價；另一方面還需考慮不同基因型和病毒變異等病毒學因素對目標人群治療應答和疾病進展的影響。對於臨床試驗中納入的患者，應當對疾病分期、類型（HBeAg陽性和HBeAg陰性）、病程、活動度以及併發症方面進行充分說明。基線數據應當包括病毒學、血清學、生化學和組織學參數。建議盡量藉助於完善的組織學評分系統記錄疾病的嚴重程度，包括壞死炎症活動度的評分和纖維化的分期/程度。然而，應權衡評價更多組織學數據的潛在益處，與多次肝臟組織活檢中可引起的小概率風險。做基線評價時，還應考慮到HBV感染過程的波動性，必要時進行病毒基因型的分析。通常認為，HBeAg陰性慢性乙型肝炎是一種需要單獨進行分析、有別於HBeAg陽性慢性乙型肝炎的獨特疾病類型，在臨床試驗設計中需分別加以考慮。對耐葯的慢性乙型肝炎患者，應說明其以往抗病毒治療情況、病毒變異情況以及HBV DNA水平。此外需要考慮宿主因素對於新機製藥物的應答或安全性影響的評估。
在完成肝功能代償期初治慢性乙型肝炎患者的臨床研究後，在有證據可以預測新葯可能在肝功能失代償患者、免疫功能抑制患者、肝移植患者以及與其他肝炎病毒或HIV合併感染人群中的安全有效性後，才可進行下列適應症人群的臨床試驗。此時應根據其不同的疾病特點和研究目的確定適宜的入選標準。
-免疫抑制患者
-肝功能失代償的慢性乙型肝炎患者
-原位肝移植（OLT）患者
-合併感染患者（HIV、HCV和HDV）
-核苷類似物和干擾素經治患者和核苷類似物耐葯患者
當已在成人中合理地明確了安全性並可獲得療效數據時，方可以開展在兒童患者中的臨床試驗。
（二）終點指標
目前在治療慢性乙型肝炎藥物臨床試驗中所用的終點指標包括：病毒學、血清學、組織學、生化學，以及綜合評估的聯合應答指標/臨床結局。
1.病毒學應答
病毒學應答是指治療過程中血清HBV DNA水平低於檢測下限（PCR法）。包括初始應答、治療結束時應答、維持應答和持久應答，以及病毒學突破、病毒學複發和耐葯等。
初始應答（initial response）：在開始治療的最初6個月內出現的應答。
治療結束時應答（end－of－treatment response）：所確定的療程結束時出現的應答（24或48周或者更長時間）。
維持應答（maintained response）：在連續、長療程（即超過48周）抗病毒治療過程中，達到初始應答之後，繼續治療時最近一次隨訪時仍存在的應答。
持續應答（sustained response）：在達到治療結束時應答、並在停葯後隨訪24或48周時仍存在的應答。
病毒學突破（Virological breakthrough）：抗病毒治療依從性良好的患者，達到了初始應答，但在未更改治療的情況下，HBV DNA水平重新升高，比治療最低點上升1個log值，或一度轉陰後又轉為陽性，並在一個月後以相同試劑重複檢測加以確認。可有或無ALT升高。
病毒學複發（Virological relapse）：達到了治療結束時應答，但停葯後1個月兩次檢測HBV DNA水平均大於2000IU/ml。
耐葯（resistance）：直接抗HBV藥物治療過程中，發生與藥物作用部位相關的HBV基因突變，導致對該藥物的敏感性下降，稱為耐葯。根據檢測耐葯的方法不同或出現耐葯的表現不同又可分為基因型耐葯（genotypic resistance）、表型耐葯（phenotypic resistance）、交叉耐葯（cross resistance）和多葯耐葯（multidrug resistance）。
通常在探索性試驗和確證性試驗中可以選擇治療結束時應答為主要終點。由於慢性乙型肝炎的病程呈波動性，需要進行連續測定，以明確受試者HBV的複製狀態（如病毒學突破，病毒學反彈等）。為了監測藥物對HBV DNA的動態影響，建議在試驗中，設定合理的訪視時間點，以充分評估不同HBV DNA水平的下降模式與持久應答的潛在關係。
除了量化檢測HBV DNA水平，還建議檢測病毒學的其他特徵，如基因型和耐葯變異株等。
HBV DNA的檢測應採用當前公認的、靈敏的檢測方法，在經過充分的方法學驗證的中心實驗室統一進行。
2.血清學應答
血清學應答是指血清HBeAg陰轉或HBeAg血清學轉換；或HBsAg消失或HBsAg血清學轉換。對於新機制的藥物，探索和機制相關的探索性應答指標，如對於直接抑制ＨBsAg合成或分泌的化合物，在探索性研究中可以用HBsAg下降幅度作為主要終點或次要治療終點。
為保證對血清學指標的客觀評價，臨床試驗中HBV血清學標誌應在中心實驗室採用當前公認的方法統一檢測。對於以HBsAg消失或HBsAg血清學轉換為主要終點的臨床試驗，採用靈敏度更高並得到驗證的HBsAg檢測方法至關重要。應對相關檢測方法進行詳細說明。
3.組織學應答
組織學應答又稱組織學評分改善，是指肝臟組織學炎症壞死或纖維化程度改善達到某一規定值。
肝臟組織學改變可以用不同分級標準判斷肝臟的炎症、壞死以及纖維化的程度。有許多評分系統可用於病毒性肝炎相關的組織學檢查，目前通常使用Knodell組織學活動指數（HAI）和Ishak評分系統。使用評分系統的基本要求是能夠將壞死性炎症病變活動度與纖維化分期分開，可進行單獨評分。對所選擇的評分系統要說明理由。
建議收集和分析部分組織學數據。現已有證據經表明病毒載量減少與組織學改善之間的相關性。非侵入性無創評估方法也可以部分替代肝組織學檢查。執行相關操作須權衡從組織學檢查中預期獲得的信息與實施肝活檢時潛在的風險。
4.生化學應答
血清肝轉氨酶水平升高被視為肝臟損傷的生化標誌物。
生化學應答是指血清ALT水平降至正常範圍內。建議對檢測的方法和判斷的標準進行統一的規定。在進行試驗總結時，需要統計ALT恢復正常患者的比例和ALT恢復正常所需時間的數據，還要探討基線ALT和病毒學應答之間的相關性。對ALT水平正常的患者不能進行生化學應答的評價，應當從統計分析中排除。在創新葯研究中要充分鑒別管理治療過程中ALT上升的原因，鑒定區分是治療應答、治療失敗還是不良反應。如果為治療應答，應有處理ALT升高的方案以避免出現可能的肝功能惡化或失代償。
5．聯合應答
本指導原則中的聯合應答是包括病毒學應答、血清學應答、生化學應答和組織學應答的複合指標。聯合應答率是指在病毒學、血清學、生化學和組織學同時出現應答的患者的百分率。
聯合應答（臨床治癒）指持續病毒學應答且HBsAg消失或伴有抗-HBs陽轉、ALT正常、肝組織病變輕微或無病變。適用於HBeAg陽性和HBeAg陰性慢性乙型肝炎。聯合應答率可以較全面地評價慢性乙型肝炎患者的臨床受益情況。
6．臨床結局
由於疾病具有無癥狀過程，所以在肝功能代償患者中，難以評價臨床療效。因此，根據臨床事件進行療效評價適用於特殊人群，比如肝功能失代償患者。
（三）試驗周期
基於慢性乙型肝炎的治療特點及抗病毒藥物的作用機制，從評價療效和安全性的角度共同考慮，目前普遍認為，以持續病毒學應答或組織學應答為主要終點的抗病毒藥物，療效探索性臨床試驗應進行至少12～24周給葯的試驗，療效確證臨床試驗至少應進行48周連續用藥的試驗，在申請註冊時需提供受試者用藥至少48周的數據及評價結果。而以血清學應答（HBsAg消失或轉換）為主要終點的抗病毒藥物，則通常需要更長時間的療程，如96周以上。對於直接作用HBsAg，可能單純HBsAg消失不足夠，需要等待HbsAb出現才能停葯。而間接激活宿主特異性免疫應答的抗病毒藥物，可能出現HBsAg消失，鞏固治療6—12個月就足夠。由於部分受試者需要長期服藥，建議繼續進行雙盲治療期結束後的觀察，提供更長時間的有效性和安全性數據。建議按時間順序系統地評價抗病毒治療的應答結果，設計合理的訪視點，進行初始應答、治療結束時應答和維持應答的評價。
在研究方案中，建議說明確定治療過程中訪視、治療結束時訪視、治療結束後其他訪視和整個隨訪期間訪視時間點的依據。研究報告中說明每次訪視時所有缺失數據的原因。建議按時間順序系統地描述抗病毒治療應答的特徵。
（四）安全性評價
安全性評價的內容包括臨床不良事件、實驗室檢查和其他檢查。
對臨床試驗中發現的不良事件應當分析其與治療劑量、用藥持續時間、緩解時間、年齡和其他相關因素的關係。還應當根據患者相關特徵，比如基線時的一般情況（如年齡、性別、肝腎功能）和感染的嚴重程度，及根據最常用的合併用藥對不良事件及不良反應列表總結。
必需的實驗室檢查和其他檢查的項目和頻率決定於化合物的特性。需要根據藥物臨床前研究的發現，在早期臨床研究中設定相應的實驗室檢查和/或其他臨床檢查項目以及頻率，並評估觀察臨床前發現和臨床安全性事件的關聯。對於某個效應，與其相關的實驗室檢查相比，有時臨床觀察可能是該效應更早、更可靠的指標。在實驗室檢查中，應特別關注ALT變化的監測和管理。ALT變化可以是對治療的應答，也可能是藥物性肝損傷或其他原因所致，應嚴密觀察、仔細甄別，並制定針對性管理措施。
如果研究藥物和已上市的藥物間存在著作用機制、化學結構或者藥理學的相似性，可能存在可預測的潛在安全性風險（如：已知核苷類似物有引起線粒體功能障礙的風險），應在其臨床研究計劃或項目中有針對性的監測評估。建議分析不良事件與性別或種族間的關係。
三、不同開發階段的試驗設計要點
（一）新葯進入臨床試驗的基本條件
新葯進入臨床試驗前，應進行充分的藥效、葯代動力學和毒理等非臨床研究。
非臨床葯代動力學試驗和毒理學研究參照相關非臨床研究技術指導原則，應明確介導藥物代謝的主要代謝酶，及肝臟特異性轉運體對藥物肝組織分布的貢獻，以及相關轉運體或代謝酶種屬差異可能導致藥物分布差異的特徵。非臨床毒理學研究結果除了解藥物在臨床研究的給藥劑量範圍，還應指導臨床安全性監測計劃，包括安全性監測項目和時間點，以及和體內藥物暴露的關係。
非臨床藥效學可以開展體外研究如利用原代人肝細胞，樹鼩原代肝細胞等模型；體內研究如樹鼩、各類轉基因小鼠、小鼠尾靜脈高壓注射等動物模型，研究新葯作用機制，為確認新葯的作用方式和臨床試驗參考。
總體而言，非臨床研究描述用於臨床試驗的處方特性，包括任何可獲得的生物利用度數據。處方應與藥物開發的周期相適應。較為理想的是，提供的製劑應適用於進行一定劑量範圍內的系列研究。更為重要的是，非臨床研究要明確所開展的試驗對人體臨床試驗方案設計提供參考和支持，如起始劑量、給葯間隔、觀察指標、搶救措施制訂等。
（二）早期臨床試驗
早期研究應包括人體耐受性研究、人體葯代動力學（PK）和葯動學/藥效學（PK/PD）研究。其研究目的是評價藥物的人體耐受劑量範圍、PK特徵以及暴露/效應關係，為推薦後期研究的給藥方案提供數據支持。
1.人體耐受性試驗
包括單次給葯和多次給葯耐受性試驗。試驗可以在健康志願者或者患者中進行，從倫理學和科學性方面考慮，主要經肝臟消除的藥物，可選擇患者作為研究對象。試驗可以是開放、基線對照的，也可以採用隨機化和盲法以提高觀察結果的有效性，以排除受試者之間的主觀癥狀的相互影響，及研究者判斷癥狀時的主觀因素影響。由於抗HBV的藥物多需要長期給葯，因此，除非受藥物的毒性或藥理作用所禁忌，在多次給葯耐受性試驗中給葯的時間應足夠長，最少應連續給葯一周，若藥物及其代謝物血濃度不能達穩態，則應適當延長。
2.葯代動力學和葯動學/藥效學試驗
應當遵循現行相關的指導原則，在健康志願者和慢性乙型肝炎患者中進行新葯的葯代動力學研究，充分說明其葯代動力學特性及主要活性代謝產物特徵，如葯代動力學特徵個體間變異較大，應分析造成變異的相關原因，如年齡和性別差異、特異性轉運體或代謝酶基因型差異，食物影響、藥物相互作用、肝功能和腎功能損傷程度的影響等。其中的部分研究也可根據藥物的特性和研究目的在後續臨床試驗中逐步進行。慢性乙型肝炎患者肝功能不同程度的損傷可能影響藥物體內處置過程，必要時，應進行肝功能損傷人群葯代動力學研究。如果新葯計劃用於肝硬化失代償患者，還應在此類患者中研究其葯代動力學特點。
在藥物的早期臨床開發階段，應以病毒載量變化為藥效動力學指標，免疫調節劑的藥效學指標可以病毒學指標和相關的免疫性指標結合，進行小樣本、短療程的藥效研究探索，並進行葯動學/藥效學的評估，更全面了解藥物的暴露/效應作用特點，為後續臨床試驗和臨床應用提供指導。藥效動力學效應指標應滿足多點採樣要求。對於生物技術藥物，還應關注免疫原性相關檢測，如抗藥物抗體的變化。
3.藥物相互作用研究
早期臨床試驗中應針對藥物體內處置過程關鍵環節，如關鍵代謝酶或轉運體的底物、誘導劑或抑製劑等，開展藥物相互作用研究。基於慢性乙型肝炎抗病毒治療藥物的不斷發展，可能需要聯合其他藥物共同使用，以達到治療目標，因此還應研究與其聯合應用的藥物間是否存在相互作用。探索性和確證性臨床研究開展群體葯代動力學分析，也有助於描述已知或新確定相互作用的臨床影響，並確定研究藥物作為底物劑量改變的建議。
（三）探索性試驗
探索性臨床試驗階段的主要目的是收集新葯短期抗HBV活性的數據並進行初步安全性觀察，為療效確證臨床試驗設計中確定給藥劑量和給藥方案提供依據，並可以進行適用人群的探索。該階段多採用隨機、對照的試驗設計。建議對受試者進行嚴格篩選，以保證受試者的同質性。對照葯可採用安慰劑或公認的標準治療方案。主要終點的確定決定於藥物的作用機制和目標人群。通常對於直接抑制乙肝病毒複製的藥物，主要終點可以選擇病毒載量的動態變化或病毒學應答的動態變化，評價的時間點為治療的3—6個月。並同時觀察血清學、生化學等指標，以及藥物的安全性。以HBsAg消失為主要治療目標的臨床試驗，可以考慮納入接受NA鞏固治療的患者，該類患者HBV DNA可能已低於檢測下限，因此需要基於新葯的作用機制選擇合適的指標。對於作用於HBsAg合成或者分泌的藥物，探索性研究可以接受以HBsAg水平（國際單位/毫升）的改變作為研究終點指標，評價時間點可為6個月。但建議在充分臨床前和臨床數據的支持下，適當延長治療時間，以觀察HBsAg消失和/或血清學轉換。同時，需要兼顧患者獲益，在適當時間點，結束研究治療，讓患者即時接受到現有的標準治療。對於調節宿主免疫的藥物，在探索性研究中也可以選擇相關免疫因子作為藥效學評估指標，同時結合對於血清學和病毒學指標的評估。需要特別注意免疫風暴的監測計劃和處理。
基於早期臨床試驗的相關發現，可採用群體葯代動力學研究方法，在探索性試驗中進一步開展藥物暴露量效應關係及其影響因素研究。
（四）療效確證性試驗
療效確證性試驗目的在於在探索性試驗基礎上進一步確證慢性乙型肝炎患者臨床獲益情況，為研究藥物獲得上市許可提供足夠的證據。通常採用隨機、對照、雙盲的試驗設計。建議HBeAg陽性和HBeAg陰性的患者分別進行臨床試驗。考慮到HBV不同基因型和獲得感染的方式對治療的影響，如與成人期獲得的感染相比，圍產期獲得的HBV感染病程不同，對治療的應答也有可能不同。建議在入選的受試者中可考慮分層，例如按性別、HBV不同基因型和獲得感染的方式等分層。並保證每一亞組足夠數量的樣本量。按照預先計劃執行的確證性亞組分析才能對某個亞組的療效進行確定的統計推斷，其分析結論才可能作為藥物申請註冊上市的依據。反之，事後的分層分析結果只能作為以後研究的線索。
目前NA類藥物已經取得較好的抑制病毒效果。在有相同治療目標藥物上市的情況下，建議首選採用陽性對照的設計。選用任何一個陽性對照葯都應說明依據和理由。一個合適的陽性對照葯，應當是當前臨床普遍使用，其療效得到設計良好的優效性試驗確認並定量，並可以在新的陽性對照試驗中保持其原有的療效。為此，在進行新葯的臨床試驗設計時，既要考慮陽性對照葯原有效性試驗的重要設計特點（入選標準、用藥方案、主要終點等），還應充分考慮到有關的臨床和統計實踐的進展。在已有有效的抗乙肝病毒藥物上市的前提下，在長期臨床試驗中採用安慰劑對照，以及在晚期肝病患者中使用安慰劑對照是不合乎倫理的。但在某些特殊目的試驗中，使用安慰劑對照確定藥物療效的試驗設計是可接受的，仍然建議在安慰劑對照之外，同時設置陽性藥物對照，進行三臂設計的臨床試驗，以便合理評價和對比新葯的療效及安全性。以HBsAg消失為主要治療目標的臨床試驗，目前可以採用安慰劑對照，並根據受試人群的選擇情況，考慮聯合使用NA類藥物作為基礎治療。
確證性臨床試驗中，主要終點的設定決定於新葯的治療目標。對於慢性乙型肝炎患者，治療目標是：最大限度地長期抑制HBV複製，減輕肝細胞炎性壞死及肝纖維化，延緩和減少肝功能衰竭、肝硬化失代償、HCC及其他併發症的發生，從而改善生活質量和延長生存時間。肝功能衰竭、肝硬化失代償和HCC是慢性乙型肝炎的重要臨床結局，也是首選臨床終點。但慢性乙型肝炎的進展是一個緩慢的過程，對於常規的臨床試驗不具有可操作性。組織學應答或包含組織學應答的聯合應答在既往新葯的臨床試驗中已經成為廣為使用的替代終點。但應注意到，組織學評價需要受試者至少經受兩次肝活檢以評價療效，需要權衡獲益與風險。目前已經有大量的臨床研究數據支持HBV DNA減少和組織學改善之間的關係，新葯只要能夠成功抑制病毒載量就可以改善其組織學結局。因此，在新分子的確證性臨床試驗中，可以選擇病毒學應答作為主要替代終點，療程至少應為48周，並進行持續應答的觀察。HBsAg消失對於臨床治療是一個重要的目標，也可以作為臨床試驗的主要終點，但需結合持續病毒載量的抑制考慮，建議採用治療後6個月的評價。已經有證據證明，HBsAg的消失是一個良好的與預後改善相關的替代指標，例如與減少包括肝硬化、肝功能衰竭和肝癌等乙型肝炎併發症相關，還與治療的持續抗病毒應答有關，HBsAg消失的患者在停止治療後複發風險低。
在選定主要終點後，仍需要次要終點數據的支持，包括必要的組織學、病毒學、血清學、生化學及聯合指標。需要計算各指標的應答率及經時變化，同時進行事件及發生時間分析（例如病毒反彈包括耐葯及發生時間分析、應答發生時間分析、疾病緩解發生時間分析等）。
每個研究都應當有足夠把握度以顯示試驗藥物的有效性（非劣效或優效）。要根據具體情況和統計學原則確定合理的界值，保證足夠的樣本量，並要詳細說明確定的依據。另外，在確定樣本量時，還必須考慮安全性評價的需要。
對所有人群的研究結果包括意向治療人群（ITT）、符合方案人群（PPS）和亞組人群的結果均應進行分析。
（五）隨訪評價
用於治療慢性乙型肝炎的抗病毒新葯進行註冊時，建議確定可以暫時停止治療的時間點，制訂終止治療的明確標準和闡明整個系統性隨訪持續時間的理由。
一般情況下，對於達到治療目的而停葯的受試者，應進行治療結束後24～48周持久應答的隨訪評價，評價指標仍採用病毒學、血清學、生化學和/或組織學應答指標。對於核苷類似物，患者用藥48周時達到治療目的而停葯者可能並不多，因此對患者的隨訪評價在上市後應繼續進行，在申請再註冊時提供隨訪結果，以得到對藥物評價的完整的數據。
建議在批准上市後繼續進行長期抗病毒治療臨床轉歸的臨床實踐隊列研究，應當隨訪和分析肝衰竭、HCC和肝臟相關性死亡的發生率。
上市後應通過恰當的臨床試驗進行長期隨訪，以此評價持久應答的長久性和肝臟相關性併發症的發生率，對此在進行申請註冊時應做出計劃並詳細說明。
四、其他需要關注的問題
（一）停葯後複發
要特別注意在治療結束後可能出現的複發，尤其是要評價在停止治療後至少6～12個月的時間裡，有癥狀或無癥狀肝炎複發和肝功能失代償發生的危險。
（二）耐藥性的發生
HBV是高變異的病毒，可以在慢性持續性感染過程中自然變異，也可受人體的免疫壓力導致變異，還可因各種抗病毒藥物治療誘導病毒變異。在治療慢性乙型肝炎新葯臨床試驗中，獲得性耐葯變異株的出現應成為一個需要關注的安全性問題。評估抗HBV新葯發生耐葯變異株的可能性是試驗期間和研究結束後監測工作的重要組成部分。應當在治療期間和第48周，以及長期隨訪階段，監測耐藥性的發生，病毒學突破時，應對病毒分離株進行測序，進行病毒株基因分析。如果出現耐葯就應當執行事先確定的處理方案，並對這些患者進行監測。
另外，在繼續治療和長期隨訪階段，還需監測出現耐葯株患者的轉歸和肝病惡化的情況。
發生耐藥性的數據和治療結束後複發的數據是長期隨訪的重要組成部分，應定期報告。作為監測工作的一部分鼓勵研究耐葯株傳播的可能性。
五、附錄
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本期編輯：rojjer 資料來源：國家食品藥品監督管理總局
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