測序周報·科研篇：科學家首次在實驗室培養出成熟人類卵子，或將帶來全新輔助生殖方案

本周關注

人類卵子成熟不再單純依靠女性本體，原本在體內需要5個月才能發育成熟的卵細胞，研究人員僅用22天就讓它們在實驗室成熟了！日前，《分子人類生殖》(Molecular Human Reproduction)在線發表了愛丁堡大學生殖生物學家Evelyn Telfer及其同事的一項最新成果：首次在實驗室內將人類卵子從早期階段培育成熟。但這一研究成果還需接受道德和進一步實驗的雙重考驗。

或將帶來輔助生殖新方案

「藉助這一成果，我們可以解析卵細胞在不同階段的發育情況，從而為不孕治療、再生醫學提供新線索。」團隊負責人、愛丁堡大學的生殖生物學家Evelyn Telfer強調道。

可能獲益的患者包括經歷過化療的女性。一般來說，化療會損傷卵子從而引起不孕。當尚未達到青春期的女孩患有癌症時，她們還不能產生成熟的卵子用來冷凍保存，因此部分人會選擇保存一小塊卵巢組織，這些卵巢組織未來可以被重新放回體內來製造卵子。但這種方式的風險在於，卵巢組織移植回體內的過程中有可能會引起癌症複發。

這也就意味著，如果此番新的研究成果是完美的，這些未及青春期的女性將卵巢組織保存起來以後可以在體外培育其成熟，然後用成熟的卵子來進行體外受精。這一最新研究成果意味著新的女性不孕症治療方案或將出現。

實驗室培育卵細胞

研究細節

實際上，早在2008年，Telfer等人就開始著手此項研究。當時，他們將卵巢組織中的始基卵泡培養成半成熟狀態。隨後的2015年，美國西北大學接力完成了剩下的一半工作，他們將部分發育的早期卵泡培養成成熟的卵子。

在最新的這項研究中，Telfer和合作者完成了整個培育周期。

根據最新研究成果，卵細胞體外培育需要4大步驟。首先，從卵巢組織中採集非常小、不成熟的卵細胞，放置於實驗室的培養液中培育。第二步，卵泡開始生長，經歷最初的發育，長至最初的兩倍大。第三步，從卵泡中小心分離出脆弱、尚未成熟的卵細胞及其周圍的一些細胞，將它們轉移至營養更為豐富的膜蛋白上，繼續發育。最後，卵細胞發育成熟，做好受精的準備。

研究程中卵細胞的發育過程

研究團隊對10名女性經剖腹獲取一小塊卵巢組織標本，分離出87個始基卵泡，然後放入營養素培養基中培養。接下來，研究團隊從始基卵泡中小心提取出脆弱的不成熟卵子和一些周圍細胞，讓它們在一塊富有更多支持生長的蛋白質的特殊培養基膜上進一步成熟。

最後，只有9枚卵子通過了最終的成熟測試——它們能夠分裂、染色體減半，可以準備好在受精過程中和精子結合。

美國匹茲堡大學麻吉婦女研究所幹細胞生物學家Kyle Orwig未參與上述研究，他評價，「這項成果是非常重要的，它在應用方面有很大的潛力，我們已經有這方面的患者。」

技術和道德的雙重考驗

不過，這些全球首次從實驗室內培養獲得的卵子還在遭受「健康」方面的質疑。

主要質疑點在於，相比於卵子在體內自然成熟需要花費長達5個月時間，實驗室培養條件下僅花了22天。這些類似被「催熟」卵子是否能正常行使功能尚不明確。

日本京都大學幹細胞生物學家Mitinori Saitou就表示，研究論文中沒有包含任何最終卵子的基因分析來確認它們的健康。Saitou團隊曾用胚胎幹細胞和誘導性多功能幹細胞（iPS）得到小鼠卵子。

Saito擔心，實驗室里卵子成熟過程縮短會對其造成不利影響。正常情況下，卵母細胞經過減數分裂會形成一個小的極體。但在這項新的實驗中，極體卻異常大。Saito認為，或許卵子並沒有正常地成熟。「他們獲得的最終產物很明顯是不正常的，即使他們發表的論文是真實的，但還有大量需要改善的地方。」

Telfer則認為，卵子能更快地成熟是因為原本存在於體內的抑制信號在實驗室培養條件下消失了。快速成熟和大極體都不能必然指向卵子有問題。Telfer正在進一步改善實驗過程，團隊還希望能獲得英國相關否認倫理批准，以便於後續能夠對實驗室培養的成熟卵子受精來製造人類胚胎。

Telfer同時還提到，實驗室的結果可能是無效的，但這是激動人心的第一步。

來源：澎湃新聞、生物通等

本周科研進展

1.2月5日，由哈佛大學陳曾熙公共衛生學院的G?khan S. Hotamisligil教授領導的研究小組在Nature Medicine發表了最新研究結果，發現棕色脂肪的產熱功能需要蛋白酶活性的適應性提高，而Nfe2l1基因是控制這一過程的關鍵驅動基因，並且發現低溫條件下，Nfe2l1基因表達升高。

2.2月5日，Nature Neuroscience以Technical Reports 的形式在線發表了由清華大學姚駿課題組和中科院北京基因組所米雙利課題組合作完成的研究論文，報道了他們建立的在動物腦內進行基於 CRISPR interference (CRISPRi)的多重基因條件性敲低平台，為在體研究複雜蛋白複合物的功能和多基因神經疾病的發病機理提供了重要的工具。

3. 近日，通過生物化學方法誘導基因突變，科學家們發現Vps15是神經正常發育必需的一個基因，相關研究成果於近日發表在Nature Neuroscience上。通過篩選小鼠體內影響神經細胞遷移的基因突變，科學家們發現一個基因在神經細胞內蛋白運輸過程中發揮關鍵作用，如果正在發育的小鼠缺少這個基因表達的蛋白，它的大腦就會出現嚴重缺陷。

4. 2月5日，來自英國鄧迪大學與赫瑞?瓦特大學、愛丁堡大學以及法國居里學院的科學家們展開合作，對癌症風險與免疫系統衰退的關係進行了深入研究，發現兩者之間存在極大的關聯，為這個問題提供了一個意想不到的新答案。2月5日，該研究結果已經在PNAS上發表。

5.2月8，在發表於Science雜誌的最新文章中，加州大學洛杉磯分校的一項研究通過分析來自患有自閉症，精神分裂症，雙相性精神障礙，嚴重抑鬱症或酒精中毒的已故受試者大腦中700個組織樣品的RNA，將其與來自沒有精神障礙的大腦的樣品進行比較，分析了患病腦組織內基因表達如何變化。他們發現自閉症，精神分裂症和雙相障礙在分子水平上具有一些共同的物理特徵，尤其是大腦中基因表達的模式。

6.近日，我國科學家在人體微生物組研究領域取得進展，首次證實了人體腸道噬菌體組和糖尿病的關聯性。研究人員首次利用已有的人體腸道微生物大數據，開發一系列生物信息學方法，挖掘其中的噬菌體基因組序列，鑒定大量的全新腸道噬菌體，揭示腸道噬菌體組的多樣性和新穎性。相關研究成果發表在Microbiome上，

7.近日，一項刊登在國際雜誌Science Advances上的研究報告中，來自美國和德國的科學家們通過研究開發了一種新的CRISPR方法，這種新方法或許有望利用杜氏肌營養不良（DMD）症患者機體的多能幹細胞來產生健康的心肌，這種新方法還克服了此前研究人員對DMD細胞進行基因編輯時遇到的多種問題。

8.2月5日，發表在Nature Genetics上的兩項研究，揭示了導致醛固酮增多症的一個遺傳因素，題目分別為「CLCN2 chloride channel mutations in familial hyperaldosteronism type II」和「A gain-of-function mutation in the CLCN2 chloride channel gene causes primary aldosteronism」，兩項研究均採用外顯子測序方法，發現並闡明了氯離子通道編碼基因CLCN2的突變對醛固酮增多症導致的繼發性高血壓的影響。

9. 近日，在發表於Science、Cell Host & Microbe期刊上兩篇文章中，研究人員在遺傳性結直腸癌患者結腸組織中發現了兩類細菌，並證實它們是推進癌症發生的主要「推手」。隨後，科學家們深入解析了「特定細菌誘導腫瘤發生」背後的機制，並找到了關鍵分子。

10. 近日，一項多機構聯合完成的研究表明，限制在食物中常見的一種單一蛋白質的攝入是預防乳腺癌擴散的關鍵所在。這也就是說，飲食可能會影響致命型乳腺癌的傳播。這一研究成果公布在2月7日的Nature雜誌上。

新發表文章

【腫瘤】

1. Naked mole rats can undergo developmental, oncogene-induced and DNA damage-induced cellular senescence. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2018 Feb 5

2. Aggressive triple negative breast cancers have unique molecular signature on the basis of mitochondrial genetic and functional defects. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Basis of Disease, 2018January 5

3. Structural basis for DNMT3A-mediated de novo DNA methylation. Nature, 2018 Feb 7

4. Assessment of Capture and Amplicon-Based Approaches for the Development of a Targeted Next-Generation Sequencing Pipeline to Personalize Lymphoma Management. The Journal of Molecular Diagnostics, 2018 Feb 8

5. Metastatic Prostate Cancer.The New England Journal of Medicine, 2018 February 7

6. Discovery and validation of a glioblastoma co-expressed gene module. Oncotarget, 2018 January 13

【動物】

1. Super-invasive crayfish revealed to be a genetic hybrid.Nature Ecology & Evolution,2018 Feb 7

2. The Ancient Origins of Neural Substrates for Land Walking. Cell, 2018 Feb 8

【微生物】

1. Biochemical mechanisms determine the functional compatibility of heterologous genes. Nature Communications, 2018 Feb 6

【基因】

1. Shared molecular neuropathology across major psychiatric disorders parallels polygenic overlap. Science, 2018 Feb 9

2. Damaging de novo mutations diminish motor skills in children on the autism spectrum. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2018 Feb 6

3. Rev-erbα dynamically modulates chromatin looping to control circadian gene transcription. Science, 2018 Feb 8

4. Correction of diverse muscular dystrophy mutations in human engineered heart muscle by single-site genome editing. Science Advances, 2018 Jan 31

5. Targeting p53-dependent stem cell loss for intestinal chemoprotection,Science Translational Medicine, 2018 Feb 07

6. Correction of diverse muscular dystrophy mutations in human engineered heart muscle by single-site genome editing,Science Advances, 2018 Jan 31

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