哪些抑鬱症患者需要調整治療方案？

全球抑鬱症患者已超過三億。然而，該病的診斷及治療率仍較低；即便接受到規範的治療，相當一部分患者的治療過程也並不順利。醫生必須及早識別那些需要調整治療方案的患者，並與患者密切合作，促進病情向積極的方向轉變。

儘管一部分患者會因治療費用及可及性等原因調整治療，但一般而言，調整抗抑鬱治療方案的最主要原因包括以下三點：

• 癥狀改善不足。

• 無法耐受不良反應。

• 維持治療期間病情複發。

美國麻省總醫院George I. Papakostas博士認為，上述三個原因導致調整治療方案看似順理成章，實則暗藏臨床陷阱。以下內容來自其遠程會議中的觀點，並發表於J Clin Psychiatry：

一、癥狀改善不足

癥狀改善不足可分為兩種情況，一種是「治療抵抗」或難治性，另一種是治癒但存在難以接受的殘留癥狀。相比於治癒且無顯著殘留癥狀的患者，這兩種情況均可升高患者復燃/複發及遷延為慢性的風險，縮短髮作間隔，損害職業功能及人際關係，升高共病率、死亡率及自殺率。

儘管目前面向公眾的宣傳稱，抑鬱症是一種可以有效治療的精神障礙，但在實際臨床工作中，療效不盡如人意的情況相當常見。一項納入182項隨機雙盲安慰劑對照研究的meta分析顯示，儘管每種抗抑鬱葯治療時間均≥4周，但仍有近一半患者達不到有效（response）的標準，匯總有效率為53.8%，而安慰劑為37.3%。

另一項縱向自然觀察研究顯示，即便是抑鬱症專科門診，經過4輪足量足療程的治療，也僅有一半的患者達到治癒（remission）標準。每一輪治療中，只有20-30%的患者可達到治癒，無效率則達到15%-57%，每個時間點都有大批治療無效的患者，而整個抗抑鬱治療堪稱艱難的爬坡過程。

治療抵抗/難治性

首先需要明確，「無效」和「有效」並非醫生及患者主觀評定，而是基於針對癥狀的量化評估。一般而言：

• 無效：抑鬱癥狀自基線改善＜25%

• 部分有效： 抑鬱癥狀自基線改善25%-49%

• 有效：抑鬱癥狀自基線改善≥50%

• 治癒：抑鬱評定量表在正常範圍內（如17項漢密爾頓抑鬱量表[HDRS]總分≤7）

在判定患者使用某種抗抑鬱葯「效果不好」之前，需保證抗抑鬱葯治療足量足療程，尤其是後者。美國精神醫學學會（APA）指南建議，除非無法耐受，否則均應保證足量足療程（一般為4-6周）的抗抑鬱葯治療，之後再考慮更換治療方案。

（註：《中國抑鬱障礙防治指南》（第二版）同樣指出，抗抑鬱葯治療一般於治療的第2-4周起效，一般需要4-8周才能評估患者對某種治療是部分有反應還是完全無反應。）

儘管也有專家認為，抗抑鬱葯早期療效不佳即可考慮調整，但實際上，相當一部分抗抑鬱葯治療失敗源於缺乏足夠的耐心，過早地對治療方案進行了調整，尤其是早期已有一定改善（如癥狀較基線改善20%）的患者。

目前，基於量化的評估已成為抗抑鬱治療的重要原則之一。複診過程中，醫生應在口頭問診的基礎上，定期使用同一種量表對患者的癥狀進行量化評估，以全面判斷患者癥狀是否改善或完全消失。其中，常用的他評量表包括Montgomery-Asberg抑鬱評定量表（MADRS）及HDRS，患者自評量表包括16項抑鬱癥狀快速評定量表（QIDS-SR16）及9項患者健康問卷（PHQ-9）。上述量表均比較省時，適合臨床使用，關鍵是可能覆蓋常規問診未能發現的問題。

達到治癒，但存在殘留癥狀

如上所述，「治癒」通常被定義為抑鬱癥狀評分在閾值之下。一些幸運的患者可能獲得真正意義上的治癒，即全部癥狀完全消失或微乎其微，但更多的患者可能會殘留個別癥狀。例如，STAR*D研究的第一輪抗抑鬱治療結束時，三分之一的患者達到了臨床治癒，但其中90%殘留至少一種癥狀。若殘留癥狀難以接受，也建議調整治療方案。

及時針對上述兩類患者調整治療方案，有助於改善患者的臨床轉歸及功能水平。例如，Rush等發現，抑鬱的難治程度與日後的複發風險相關：經過更多次治療才獲得治癒的患者更容易複發，而較早獲得治癒的患者日後持續處於治癒狀態的時間也更長。此外，治癒後殘留癥狀越多，患者複發風險越高。

因此，抗抑鬱治療既不可急躁冒進，也不可有「拖延症」，而應在規範評估及治療的基礎上，根據患者當前的狀態做出針對性的治療決策，即「堅定而靈活」。

二、無法耐受不良反應

患者對抗抑鬱治療的耐受程度至關重要，因為該因素可影響治療依從性，以及患者客觀上使用及維持目標劑量的能力。Hunot等對147名接受抗抑鬱葯治療的患者進行了為期6個月的隨訪。研究結束時，只有19%尚堅持服藥，一半人中途停葯，其中89%為自行停葯，還有9%的患者甚至沒有服完第一張處方中的藥物。值得注意的是，不良反應是治療不依從的顯著預測因素（P

在患者看來，副作用是評估抗抑鬱葯治療好壞的關鍵因素，醫生同樣如此。Zimmerman等報告稱，患者的某一或某些具體癥狀是醫生選擇抗抑鬱葯的首要考慮因素（52.3%），第二重要的因素則是避免具體的不良反應（48.7%）。

副作用也分三六九等

很多患者在抗抑鬱葯治療中出現了不良反應，實際發生率往往遠高於臨床研究所報告的數據。醫生必須了解，其中哪些是最常見的，哪些是對患者困擾最大的，哪些是可能持續較長時間的。

有研究者對401名使用SSRIs的患者進行了電話訪談，結果顯示，睏倦是最常見的不良反應（38.4%），其次是性功能障礙（33.9%）、口乾（33.9%）、頭痛（23.4%）。然而，讓受訪者對不良反應的困擾程度進行評分後發現，性功能障礙排名第一（16.7%），其次為睏倦（16.5%）、體重增加（11.5%）、失眠（11.2%）及焦慮（11.0%）。

相比而言，醫師應主要關注患者眼中困擾程度更高的不良反應，以評估哪些患者真正需要調整治療。儘管抗抑鬱葯的副作用對醫生而言並不陌生，但很多醫生往往會低估這些不良反應對患者的實際困擾。例如，17種納入評估的不良反應中，相比於患者本人，醫生低估了其中15種的不適程度，如圖1。

（點擊看大圖）

圖1 醫生及患者對不良反應困擾程度的認知差異

（Hu XH, et al. 2004）

例如，沒有一位醫生預料到，抗抑鬱葯所導致的體重下降也會對患者造成困擾；然而，11%的患者卻實實在在地感受到了困擾。

另外，抗抑鬱葯的很多不良反應可隨著治療的進行而逐漸改善，但也有一些並非如此。同樣是上述研究，研究者發現，治療前2周出現的不良反應中，相當一部分在3個月後仍存在，如體重增加、性功能障礙、震顫、皮疹或瘙癢、水腫等不良反應於治療後期持續存在的比例高於預期。不過，作為抗抑鬱葯極為常見的不良反應，噁心是一個例外：治療最初2周，多達82.9%的患者存在不同程度的噁心，而在之後的隨訪中，這一比例下降至32.5%，提示這一副作用通常為一過性。

此外，抗抑鬱葯的認知副作用也較為常見，常見表現包括淡漠、注意力不集中、健忘、找詞困難、精神運動遲緩等，發生率超過30%。

當患者表示難以耐受不良反應時，降低抗抑鬱藥劑量可能是最常見的選擇。然而有meta分析顯示，相比於維持原劑量，減量會顯著損害療效，表現為複發風險的升高（15.1% vs 25.3%，P=0.001）。此外，很多不良反應並非劑量依賴性。因此，通過降低抗抑鬱藥劑量改善副作用並不一定可行。

一些副作用相當簡單明確，如噁心、胃腸道不適、緊張不安、激越煩躁等，單純的問診已經足夠。此外，與療效類似，醫生也可藉助某些工具評估其他副作用，如失眠，因為失眠既可能是藥物副作用，也可能是抑鬱殘留癥狀。其他一些較為複雜的副作用，如疲乏、認知副作用及性功能障礙，也可使用相應的工具進行評估。對於性功能障礙，相比於依賴患者自我報告，醫生應直接加以詢問。

三、維持治療期間病情複發

首先，診斷複發也有時長要求：患者須滿足抑鬱發作的時長標準，即≥2周。然而在此之前，醫生及患者應及早關注相關跡象，而維持期內的常規評估有助於監測到這些跡象。

一項為期2年的維持期治療研究顯示，文拉法辛及氟西汀治療期間的複發率分別為28%和44%；與安慰劑相比，文拉法辛組第一年和第二年的複發率分別為23%和8%，而安慰劑組則高達42%和45%，提示抗抑鬱葯維持治療的確可以有效預防複發。2年內，正念認知治療（MBCT）在推遲抑鬱症複發方面不優於抗抑鬱葯。

早期識別病情的惡化，並對治療方案進行調整，有助於患者社會心理功能的改善。例如，Furukawa等發現，從治癒到康復（連續兩個月處於治癒狀態）再到持續康復期（連續6個月處於治癒狀態），患者的社會心理功能呈持續改善的趨勢；然而，若發現苗頭而不及時干預，並最終發展為典型的複發，則可能前功盡棄。

（未完待續：如何調整抗抑鬱治療）

文獻索引：Papakostas GI. Identifying patients with depression who require a change in treatment and implementing that change. J Clin Psychiatry. 2016 Feb;77 Suppl 1:16-21. doi: 10.4088/JCP.14077su1c.03.

題圖：corporatecomplianceinsights.com

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