卵巢癌耐葯了怎麼用藥？

背景

卵巢癌是導致婦科癌症死亡的主要原因，平均5年生存率僅為46%。卵巢癌的治療標準是手術後結合了鉑劑(卡鉑或順鉑)和紫杉烷(紫杉醇或多烯紫杉醇)的化療。儘管大多數(約80%)的卵巢癌患者對最初的化療有反應，但仍有20%的患者沒有反應。此外，超過一半的初始反應者在3到5年內複發。因此，在已知生物學的基礎上，對化療耐葯卵巢腫瘤有效藥物的鑒別和開發具有重要意義。

卵巢癌是婦科癌症中死亡率最高的，主要原因是其內在或後天的化療耐葯。雖然以相應機製為基礎的方法已經被用來識別能夠克服化療耐葯的化合物，但是一種全面有效的藥物篩選還有待開發。

研究和發現

近日芝加哥大學的Rong Stephanie Huang教授團隊採用了一種基於轉錄組的藥物敏感性預測方法，對癌症基因組圖譜(Cancer Genome Atlas ，TCGA)的卵巢癌患者的超過100種不同藥物的反應數據集進行了分析。

一

預測卵巢腫瘤的藥物敏感性

他們的實驗室開發了一種基於轉錄組的藥物敏感性預測工具pRRophetic，該工具將細胞系藥物敏感篩選數據集與相應的細胞系轉錄組數據進行關聯，以準確地預測體內藥物IC50。TCGA數據的一個缺點是缺乏明確的藥物敏感性數據。因此，他們的工作填補了這一空白，將藥物預測方法應用於TCGA，以便為每個卵巢腫瘤樣本生成預測的藥物IC50。

表1：SOC應答者和無應答者使用不同的表達分析平台分析預測候選藥物IC50的總結

a:P值是通過比較SOC應答和無無應答的預測藥物IC50，經Student』s t-test計算得出的。

b:預測的SOC IC50和候選藥物IC50之間進行的相關性分析。

使用pRRophetic，為TCGA卵巢癌數據集的所有腫瘤生成了1773個預測藥物IC50(138×598獨特的腫瘤樣本)。使用4種不同的轉錄組分析平台分別生成了不同的預測，其中包括Affymetrix微陣列的520個樣品，RNA-Seq的Agilent microarray 413的574個樣品，RNA-SeqV2的266個樣品(樣品在4個平台上重疊)。預測的藥物IC50高表示不太敏感/潛在的耐藥性，反之，預測的藥物IC50低顯示敏感性。

對於每一個腫瘤樣本,預測藥物順鉑和多烯紫杉醇的平均IC50,這也是當前SOC,是作為個體腫瘤敏感性指標SOC(參見圖1中藍色線)。

圖1：TCGA卵巢癌患者被分為SOC應答者和SOC無應答者。SOC-標準治療、Cisplatin-順鉑、Docetaxel-多烯紫杉醇。

一

驗證和發現

根據他們對標準治療(SOC)的預期反應，團隊發現了在SOC耐葯卵巢腫瘤中可能更敏感的藥物。在使用多平台轉錄組分析方法時，候選藥物- AZD6244, gefitinib, BIBW2992, lenalidomide和ABT-888，在SOC耐葯腫瘤中明顯更敏感(P

圖2：ABT-888和BIBW2992在SOC耐葯的卵巢癌細胞系中更敏感。在體外測定的藥物敏感性(AUC)中，對SOC敏感和耐葯細胞株進行了比較。AUC越高，細胞對某一藥物的抗性越強。(A) ABT-888在SOC耐葯組(Student』s t-test P=0.011)中顯示顯著的低AUC。(B) BIBW2992在SOC耐葯組中顯著的低AUC(Student』s t-test P=0.031)。

表2：KEGG通路SOC耐藥性和候選藥物敏感性顯著相關性的總結。

這張表中的數字顯示了濃縮分數(ESs)。

參考文獻：

Fan Wang, Jeremy T-H. Chang, Zhenyu Zhang,Gladys Morrison, Aritro Nath, Steven Bhutra and Rong Stephanie Huang. Discoveringdrugs to overcome chemoresistance in ovarian

cancers based on the cancer genome atlastumor transcriptome profile. Oncotarget. 2017, Vol. 8, (No. 70), pp:115102-115113.

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