迄今最連續的人類基因組組裝完成
【興證醫藥團隊：徐佳熹/孫媛媛/趙壘/杜向陽/張佳博/黃翰漾/向秋靜】
國內醫藥行業正處變革轉型的新時期，新葯、新技術實現從0到1的突破很大程度向國外前沿領域看齊，因此海外生物醫藥的新動態對於國內相關領域的發展方向具有良好的示範和引導作用。為此，興業證券醫藥團隊專門推出最新力作——立足新技術、新視野的海外一周精華資訊匯總，歡迎各位投資者鑒閱！
海外重磅新聞
新的CRISPR/Cas9技術 可一次性糾正DMD患者數千種突變
來自美國德克薩斯大學（UT）西南醫學中心的科學家們近日發表研究報告稱，他們使用一種CRISPR/Cas9基因編輯技術可以糾正導致杜氏肌營養不良（DMD）的3000種基因突變中的大部分突變。在概念驗證研究中，Eric Olson博士及其同事們使用了單切myoediting技術，成功地在來源於DMD患者並攜帶一系列不同DMD基因突變的細胞中恢復了正常的抗肌萎縮蛋白（dystrophin）的生產。在3D工程心臟肌肉中，對DMD突變進行myoediting成功恢復了心肌細胞中抗肌萎縮蛋白的表達及其收縮力。
改善化療預後 新葯Rolontis達到3期試驗主要終點
近日，SpectrumPharmaceuticals宣布，其新葯ROLONTIS（eflapegrastim）的第一個3期試驗已經達到了主要終點，即治療中性粒細胞減少症持續時間與對照藥物相比時的非劣效性。這項名為ADVANCE的3期試驗對象為406例因化療導致中性粒細胞減少症的早期乳腺癌患者，研究了ROLONTIS的安全性和有效性。Rolontis（eflapegrastim）是Spectrum公司的第一種生物藥物。它是一種長效的粒細胞集落刺激因子（G-CSF），通過結合在粒細胞祖細胞上表達的G-CSF受體來刺激其增殖過程，使其最終在骨髓中產生功能性活化的嗜中性粒細胞。
Apalutamide可顯著延緩非轉移性去勢抵抗性前列腺癌進展
使用一種臨床研究階段的雄激素受體抑製劑治療可以顯著延緩已經耐受標準去勢療法的前列腺癌病人發生轉移的時間。這項關於apalutamide的多機構、3期臨床實驗由來自麻省總醫院（MGH）、加州大學洛杉磯分校（UCSF）的研究人員領導，相關結果於近日發表在《New England Journal of Medicine》，同時還在美國臨床腫瘤泌尿生殖協會（ASCO-GU）研討會上展示。這篇發表在NEJM上的研究報告了2017年3月19日之前的數據。治療組病人的平均無進展期達到40.5個月，而安慰劑組僅為16.2個月。使用Apalutamide還可以降低疾病進展的其他指標（包括影像學確認的轉移或者骨頭疼痛等癥狀）以及任何原因導致的死亡。
降低71%風險 前列腺癌組合療法3期結果出爐
安斯泰來製藥(Astellas Pharma) 公司與輝瑞 (Pfizer) 公司聯合宣布使用XTANDI (enzalutamide) 和雄激素阻斷療法 (androgendeprivation therapy， ADT) 構成的組合療法在治療未轉移去勢抵抗性前列腺癌 (castration-resistant prostate cancer，CRPC) 患者的臨床3期試驗中取得積極療效。試驗結果表明這種組合療法與單一ADT療法相比能夠將患者腫瘤轉移或死亡的風險降低71%！這項試驗的詳細數據將在舊金山舉行的2018泌尿生殖癌症研討會 (2018 Genitourinary CancersSymposium) 上公布。
生存期翻倍 黑色素瘤組合療法3期臨床積極
ArrayBioPharma和PierreFabre公布了關鍵3期臨床試驗COLUMBUS的總生存期（OS）計劃分析的結果。該試驗評估了encorafenib 450 mg與binimetinib 45 mg（COMBO450）組合療法在BRAF突變型黑素瘤患者中的療效。轉移性黑色素瘤是皮膚癌中最嚴重且危及生命的類型，存活率很低。全世界每年診斷的黑色素瘤約有20萬例，其中約一半的患者有BRAF突變——轉移性黑色素瘤治療的關鍵靶點。BRAF和MEK是MAPK信號通路中的關鍵蛋白激酶（RAS-RAF-MEK-ERK）。研究表明，該通路調節幾種關鍵的細胞活動，包括增殖、分化、存活和血管生成。已有研究證明，在該通路中不適當地激活蛋白質在許多癌症中發生，包括黑色素瘤和結直腸癌。
Opdivo聯合Yervoy延長高TMB肺癌患者生存
BMS公司公布稱，正在進行中的臨床3期研究CheckMate -227達到了主要研究終點，即相比安慰劑，Opdivo（nivolumab）聯合Yervoy（ipilimumab）用於晚期非小細胞肺癌患者（其腫瘤突變負荷TMB≥10 mut/mb）一線治療獲得了更優的無進展生存期（PFS），其中不用考慮患者的PD-L1表達水平。在這項研究中，腫瘤突變負荷（TMB）使用了Foundation Medicine公司的分析方法FoundationOne CDx進行評估。此外，根據對總體生存期的中期分析，數據監測委員會建議繼續進行這項研究。該研究的安全事件情況與先前報道的每兩周一次Opdivo 3 mg/kg聯合低劑量每六周一次Yervoy 1 mg/kg用於非小細胞肺癌一線治療的結果相一致。
人工智慧開發抗衰老藥物 候選分子已問世
Juvenescence有限公司宣布該公司與Insilico Medicine合作創建的Juvenescence.AI公司已經選定了第一組化合物家族進行進一步臨床開發。Juvenescence.AI是一家專註於使用人工智慧(artificial intelligence，AI)進行藥物開發的公司，該公司專註於衰老以及與衰老相關疾病領域的藥物開發。根據Juvenescence有限公司和Insilico公司的合作協議，Juvenescence.AI有權利從Insilico獲得總共5個化合物家族的臨床開發許可。Juvenescence有限公司是一家專註於開發延長人類健康壽命的公司。而Insilico公司是一家利用AI進行藥物研發並且開發治療與衰老相關的疾病的生物技術公司。
新葯研發進展
FDA今日批准Gilead新葯治療HIV-1感染
GileadSciences宣布美國FDA批准了其新葯Biktarvy上市，作為每日一次的單片片劑療法，治療HIV-1感染。Biktarvy由bictegravir（50mg）、emtricitabine（200mg）、與tenofovir alafenamide（25mg）三種成分組成。與Gilead的另一款抗HIV藥物Descovy（FTC/TAF）相比，Biktarvy多了bictegravir這個成分。這是一款全新的無助推（unboosted）整合酶鏈轉移抑製劑（INSTI）。這款新葯的療效與安全性在4項正在進行的3期臨床試驗中得到了驗證。試驗1489和1490招募的是初治的HIV-1感染成人患者，而試驗1844與1878則招募了病毒感染在病毒學上得到抑制的成人患者。這幾項研究一同招募了2415名志願者，涵蓋不同的年齡與種族。綜合這4項研究來看，Biktarvy抵達了非劣效性的主要臨床終點。
葛蘭素史克B型腦膜炎疫苗獲FDA突破性療法認定
葛蘭素史克（GSK）公司今天宣布，其B型腦膜炎疫苗Bexsero已獲得美國FDA的突破性療法認定（BTD），用於在2-10歲的兒童中預防由血清組B型腦膜炎球菌引起的侵入性腦膜炎球菌病（IMD）。2014年，Bexsero獲得FDA的突破性療法認定，用於在10-25歲的人群中預防IMD，並於2015年1月獲得加速批准。今天這項新的認定是Bexsero的第二次突破性療法認定，這也使Bexsero成為世界上第一個獲得兩次突破性治療認定的疫苗。B型腦膜炎球菌感染是致命性腦膜炎的首要原因。雖然不常見，但IMD發展迅速，並且影響通常健康的兒童和青少年。
新葯AVYCAZ獲批治療細菌性肺炎
Allergan宣布美國FDA已經批准AVYCAZ（頭孢他啶和avibactam）的補充新葯申請（sNDA），用於治療由下列易感革蘭氏陰性菌引起的醫院獲得性細菌性肺炎和呼吸機相關性細菌性肺炎（HABP/VABP）成人患者：克雷伯氏肺炎菌、陰溝腸桿菌、大腸桿菌、粘質沙雷氏菌、奇異變形桿菌、銅綠假單胞菌和流感嗜血桿菌。此項批准通過的是優先審評途徑。HABP/VABP是住院患者中發生的嚴重細菌感染，常發生在危重病人和易感人群中。通常引起HABP/VABP的革蘭氏陰性菌包括腸桿菌科（包括大腸桿菌、陰溝腸桿菌和奇異變形桿菌）和銅綠假單胞菌。而某些類型的革蘭氏陰性菌對可用抗生素的耐藥性日益增強，導致疾病和死亡增加，並導致醫療費用不斷上漲。
衛材新型帕金森藥物safinamide II/III期臨床成功
日本葯企衛材（Eisai）與日本明治精華製藥（Meiji Seika Pharma，簡稱「明治」）近日聯合宣布，實驗性藥物ME2125（safinamide，沙芬醯胺）治療日本帕金森病患者在一項II/III期臨床研究中達到主要終點。根據該研究結果，衛材和明治計劃於2018年在日本提交safinamide的上市申請。該研究是一項多中心、雙盲、安慰劑對照、隨機、平行組研究，在目前正接受左旋多巴（L-dopa）治療但存在療效減退現象（wearing-off phenomenon）的日本帕金森病患者中開展，評估了2種劑量safinamide（50mg和100mg，每日一次，治療24周）作為一種口服附加療法的療效和安全性。該研究的主要終點是平均每日非失能時間（ON-Time）從基線至24周治療期的變化。
前沿科學研究
迄今最連續的人類基因組組裝完成
英國《自然·生物技術》雜誌29日在線發表了一項基因組學研究成果：英國科學家團隊利用一個口袋大小的納米孔測序裝置，從頭組裝出人類基因組，這是迄今為止最連續的人類基因組組裝，而且只用了單一測序技術。這項研究同時成功地分析了過去最先進的測序方法也分析不出的人類基因組區域。理解和解讀人類基因組是現代醫學的基石，人們一直希望儘可能多地測序基因組。在此之前，因為速度、成本和測序系統有限等多種因素影響，這項工作令人望而生畏。雖然測序技術已有所改進，但是要快速、低成本地組裝人類基因組並保證高準確率和完整性，依然頗具挑戰性。
Science子刊：免疫療法新突破 一次注射可消除小鼠全身腫瘤
最近，斯坦福大學的一個研究小組報道了一種更簡單的方法來刺激免疫系統識別和攻擊癌細胞，並在小鼠試驗中得到了非常出色的結果。這項工作發表在上周的《科學》子刊《Science Translational Medicine》上。該方法將微克級的兩種免疫促進分子直接注射到腫瘤中。一種分子是CpG寡核苷酸，這一小段DNA能夠增加OX40基因的表達，而OX40是一種表達在免疫系統T細胞表面的蛋白質。另一種分子是結合OX40並指導T細胞消除癌細胞的抗體。該研究小組報道說，他們在淋巴瘤、乳腺癌、結腸癌和黑色素瘤的小鼠中測試了這一療法，效果很好。目前，斯坦福大學已經開始了一項臨床試驗，預計將入組15名淋巴瘤患者。
Cell：挑戰教科書 揭示大腦中的多巴胺釋放機制
經過數十年來對神經遞質多巴胺在運動控制和尋賞行為中發揮的關鍵作用的研究，它已成為理解它的活性的無數努力的焦點，特別是當它在帕金森病和成癮等疾病中發生偏差時。儘管科學家們已取得了長足的進展，但對健康的多巴胺細胞釋放這種神經遞質的機制知之甚少，這一差距限制了科學家們開發治療一系列多巴胺相關疾病的方法的能力。如今，在一項新的研究中，來自美國哈佛醫學院的研究人員首次鑒定出大腦中負責精確分泌多巴胺的分子機制。相關研究結果發表在2018年2月8日的Cell期刊上。這項研究鑒定出產生多巴胺的神經元中的特定位點，這些神經元以一種快速的空間精確的方式釋放多巴胺---這一發現與關於這種神經遞質如何在大腦中傳遞信號的當前模型相衝突。
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