PNAS又一重磅！揭秘CAR-T療法及副作用路徑！有望治療實體瘤！

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CAR-T療法近些年來大熱，雖然它目前只能治療血液系統的疾病，但這並不妨礙人們在其他領域對它的探索。發表在PNAS上的一篇研究揭示了CAR-T及其副作用的機制。這將有助於我們開展對實體瘤的治療。

CAR-T細胞療法是一種新型的免疫治療形式，它將患者自體的免疫T細胞提出後經過基因改造再重新回輸至患者體內，經改造後的免疫T細胞可有效的針對性殺死癌細胞。目前該療法已經由FDA於2017批准，用於治療血液系統的腫瘤，如兒童白血病和某些淋巴瘤。

而2月12日發表在《PNAS》,題目為「Intensity and duration of TCR signaling is limited by p38 phosphorylation of ZAP-70T293 and destabilization of the signalosome」的研究揭秘了CAR-T療法能夠快速靶向癌細胞並將其殺死的關鍵機制，並解釋了該療法為什麼會導致嚴重的副作用。

機體內適應性免疫應答是由T細胞增殖、分化並被激活後發揮效應。其中生理性T細胞的活化主要是通過T細胞受體（TCR）和抗原遞呈細胞提供的肽/ MHC複合物共同誘導形成的。

Walter和Eliza Hall醫學研究所的Misty Jenkins 博士及其團隊通過研究CAR-T細胞如何與癌細胞相互作用中發現了酪氨酸激酶ZAP-70對T細胞抗原受體(TCR)信號的啟動具有至關重要的作用。

由TCR信號激活的絲氨酸激酶p38，則直接反過來磷酸化其上游的絡氨酸激酶ZAP-70。這一負反饋就會降低TCR信號複合物的大小和壽命，限制了T細胞的免疫反應，破壞了其穩定性。

p38在體外和TCR激活的T細胞中磷酸化ZAP-70

Misty Jenkins博士說：「我們發現CAR-T細胞受體具有快速識別和鑒別那些在免疫系統中仍未被檢測到的腫瘤細胞，並立即殺死它們。之前我們就已經證明細胞因子的產生與免疫細胞鎖定在癌細胞上的時間有關，細胞接觸的時間越長，產生的細胞因子就越多，從而導致炎症的程度越來越高。」

目前Misty Jenkins博士和她的團隊正在集中研究如何用CAR-T療法治療腦癌。腦癌擁有較差的存活率，並對傳統治療，化療等有抵抗性，而手術切除也會帶來大量的附加傷害。CAR-T治療或許能為腦癌的治療提供新的思路。

同時，Misty Jenkins博士在2017年獲得了腦癌基金會及兒童基金會的資助，支持她繼續開展免疫療法治療腦癌患兒。

參考文獻:

1.Cancer killing clue could lead to safer and more powerful immunotherapies.

2.Maria Letizia Giardino Torchia el al., "Intensity and duration of TCR signaling is limited by p38 phosphorylation of ZAP-70T293 and destabilization of the signalosome," PNAS (2018).

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