安全腦靶向基因療法的曙光：發現病毒載體通過血腦屏障所需的結構

基因療法研究最新進展：發現基因療法的病毒載體通過血腦屏障所需的結構。這個結構是8個緊密排列的一組氨基酸，是較低劑量腦部和脊柱疾病基因治療的關鍵因素。該結構有利於高選擇性腦部基因療法研發，也有利於肝臟毒性的降低。

基因療法有望徹底改變許多疾病的治療方式，包括ALS等神經系統疾病。但是傳遞治療基因的小病毒在高劑量時可能會有不良副作用。那病毒又是如何通過血腦屏障，最近北卡羅來納大學(UNC)醫學院的研究人員發現病毒從血液進入大腦所依靠的結構，這也是基因療法能以較低劑量治療大腦和脊柱疾病的關鍵因素。

「這些病毒有效地進入大腦的結構「footprint」的發現，可以幫助設計潛在更安全的腦靶向基因療法。」研究作者Aravind Asokan博士說道。該研究已發表於《Molecular Therapy》的2月期刊上，主要針對腺相關病毒(AAV)，基因治療中常用的病毒載體。我們被處在自然形態下的這些小病毒感染，通常不會引發疾病。因此基因治療中，科學家們移除大部分AAV基因組，用治療性基因物質取代它，然後拷貝數萬億份，注入患者體內。

原則上，科學家可以修飾AAV感染某些特定的細胞而不影響其他，從而將其集中在最需要的地方。但是大多數AAV不容易從血液進入大腦。與其他病毒一樣，它們往往被緊密連接大腦毛細血管的細胞即血腦屏障阻斷。為了在腦部達到治療效果，有時必須使用高劑量的AAV，這就提高了劑量依賴毒性的可能。

對於這項研究，Albright、Asokan和他的同事們試圖分離出使AAV更容易穿過血腦屏障的特徵。他們從兩種已知的AAV開始，一種不能有效穿過血腦屏障，而另一種可以。他們通過讓著兩種AAV一個到另外一個交換短DNA片段，創建一個小型AAV變種庫。然後他們在小鼠身上測試這些變種通過血腦屏障的能力。

通過這種方式，他們在病毒包被上分離出了一組氨基酸。這僅包括8個緊密排列的氨基酸，卻賦予病毒有效跨越血腦屏障的能力。Albright說：將這種結構footprint移植到另一種AAV菌株上，從而使它們更容易進入大腦。」

該發現表明，其他針對大腦或脊髓的基因療法所用的AAV，也可以通過與此相同或相似的一組氨基酸來改善。這有利於更有效地通過血腦屏障，因此原則上只需要較小劑量來就可達到治療神經系統類疾病的效果。

較低AAV劑量本身就意味著更小的副作用。但這項研究另一最大的意義在於，UNC的科學家發現了另一潛在安全利益：與其親本毒株相比，含有此關鍵氨基酸組的AAV變體，不太可能進入其他非腦細胞，包括肝細胞，因此可以降低肝毒性。當需要高劑量時，短暫的肝毒性是基因治療中的一個重要問題。Asokan說到:「我們還發現，含有這組關鍵氨基酸footprint的AAV變體會優先進入神經元，而不是其他的腦細胞。這對設計針對大腦的基因療法尤其有用。」

針對神經系統疾病的基因療法，目前大部分處於臨床前或者臨床研究中，包括治療ALS、亨廷頓舞蹈病、脊髓性肌萎縮症、弗里德里希共濟失調，還有其他疾病。這組AAV氨基酸如何使病毒通過血腦屏障的具體分子機制還未破解，而又如何讓這種血腦屏障通過所依賴的結構因物種而異，相信UNC研究人員將會繼續研究給大家答疑。我們期待這方面跟多的進展來推動神經系統性疾病的研究。

參考：

1. Mapping the Structural Determinants Required forAAVrh.10 Transport across the Blood-Brain Barrier. Molecular Therapy, 2017; DOI:10.1016/j.ymthe.2017.10.017

2. Gene therapyresearchers find a viral barcode to cross the blood-brain barrier

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