治療心衰的新葯進展

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心衰的治療手段日新月異，各種新的器械和藥物層出不窮，早已不僅僅局限於傳統的「強心、利尿、擴血管」。本文結合國內外最新指南、文獻，對治療心衰的幾種新葯做出簡要總結。

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作者：孫廣峰

單位：哈爾濱醫科大學附屬第一醫院 心內一科

心力衰竭（以下簡稱心衰）是在心臟基礎疾病上，由神經-內分泌系統、炎症反應、免疫異常等多種機制參與的全身性綜合征，在發達國家整體成人發病率為1%~2%，在70歲以上老年人可達10%以上。

一、依伐布雷定

1979年Brown等人提出If電流理論，認為心臟起搏細胞的舒張期緩慢去極化是心臟自動跳動的電學基礎，而If是一種當達到起搏電壓時由負電壓和胞內cAMP激活的內向電流。伊伐布雷定是第一個竇房結If電流特異性抑製劑。

SHIFT研究[1]是一項大型隨機、雙盲、安慰劑對照國際多中心臨床試驗，納入6505例LVEF≤35%，且靜息心率≥70次/分慢性心衰患者。隨訪22.9個月，顯示伊伐布雷定可使患者心率從80次/分的基線值平均減少15次/分。而且NYHA心功能分級的最後一次記錄值有顯著改善，伊伐布雷定組和安慰劑組分別有887例（28%）和776例（24%）患者的NYHA心功能分級改善，組間差異有統計學意義（p=0.001）。

SHIFT研究意義極其重大，直接奠定了伊伐布雷定在心衰治療當中的重要地位。目前歐洲藥品管理局已批准將伊伐布雷定用於LVEF≤35%，且靜息竇性心率≥75次/分的心衰患者，已有的證據顯示，在此類人群中使用伊伐布雷定有確切的改善生存率作用。

2016年ESC急慢性心衰指南[2]同樣建議將伊伐布雷定用於LVEF≤35%、靜息竇性心率≥70次/分，且已接受最佳劑量β受體阻滯劑、ACEI/ARB以及MRA的癥狀性心衰患者，或可用於符合此指征但不能耐受或對β受體阻滯劑存在禁忌的患者，這與2016年ACC/AHA/HFSA對於新藥物治療心衰的臨床指南對伊伐布雷定的適應症定義基本相同，推薦等級均為IIa（證據等級B）。

目前臨床上常用的起始推薦劑量為5 mg/次，2次/日。用藥3~4周後靜息心率不達標可增量至7.5 mg/次，2次/日。如果在治療期間患者靜息心率持續低於50次/分，或患者出現頭暈、疲勞、低血壓等心動過緩癥狀，可將用藥劑量下調至2.5 mg/次，2次/日。

二、LCZ696

腦啡肽酶屬於一種中性肽鏈內切酶，抑制腦啡肽酶可以提高利鈉肽、緩激肽和P物質的生物活性，從而引起利尿、擴血管和抗細胞增殖效應，這是腦啡肽酶抑製劑治療心衰的主要機制。

LCZ696是諾華公司開發的第一個血管緊張素Ⅱ受體-腦啡肽酶雙重抑製劑，由纈沙坦和sacubitril（沙庫巴曲）按物質的量1:1共結晶組成，該葯於2009年開始臨床研究，2014年7月被美國FDA接受作為治療心衰的新葯申請。2016年ESC及ACC心衰指南[3]均給予Ⅰ類推薦。2017年7月，沙庫巴曲纈沙坦鈉片正式獲得CFDA批准上市。

此葯被專業領域認可的速度可謂令人咋舌，這主要是源於PARADIGM-HF[4]這項具有里程碑意義的三期臨床試驗。該試驗歷時5年，於2014年3月初停止，結果於11月公布，這也是目前為止關於LCZ696最大規模的三期臨床試驗，總計納入8442例心功能Ⅱ~Ⅳ級、LVEF≤40%（後變更為≤35%）的心衰患者，患者在心衰推薦治療的基礎上隨機接受沙庫巴曲纈沙坦（200 mg bid）或依那普利（10 mg bid）治療。中位隨訪27個月。由於沙庫巴曲纈沙坦組患者獲益明顯且已經達到預先設定的界值，研究提前終止。沙庫巴曲纈沙坦組914 例患者（21.8%）達到主要終點（心血管死亡或因心衰住院的複合終點），依那普利組1117例患者（26.5%）達到主要終點（沙庫巴曲纈沙坦組風險比，0.80；95%CI 0.73-0.87；P

臨床上目前此葯的常用起始劑量為100 mg/次，2次/日，可根據治療效果增減藥量，最高劑量可用至200 mg/次，2次/日。但必須引起警惕的是，沙庫巴曲有引起血管性水腫的風險，因此在啟用LCZ696治療之前必須確保停用ACEI/ARB類藥物至少36小時。而且，PARADIGM-HF亞組分析顯示在≥75歲的患者中，使用LCZ696的癥狀性低血壓發生率為18%，而依那普利組為12%，這也是需要臨床醫生密切關注的地方。此外，有關於沙庫巴曲引起β澱粉樣蛋白沉積的擔憂目前仍缺乏具有說服力的證據，其長期安全性有待進一步探討。

三、n-3多不飽和脂肪酸

n-3多不飽和脂肪酸（PUFA）屬長鏈不飽和脂肪酸（具有18~22個碳原子），主要包括二十碳五烯酸（EPA）和二十二碳六烯酸（DHA）。

GISSI-HF研究[5]是一項納入3494名使用n-3 PUFA心衰患者的大型隨機臨床試驗，其結果由Tavazzi L等人在2008年發表於《LANCET》雜誌。平均隨訪3.9年，結果顯示觀察組和對照組全因死亡率為27% vs. 29%（校正HR，0.91；95%CI 0.833-0.998；p=0.041），兩組間心源性死亡率和再入院率57% vs. 59%（校正HR，0.91；95%CI 0.849-0.999；p=0.009）。該研究奠定了n-3 PUFA可小量改善作用（a small beneficial advantage）心衰患者死亡率和再入院率的認識。

2013年ACC/AHA/HFSA心衰管理指南[6]認為PUFA有助於減少死亡率和心源性住院次數，將其列為NYHA II~IV級心衰患者（HFrEF或HFpEF）的IIa類治療手段（B級證據）。但由於沒有證據顯示EPA和DHA含量低於850 mg/g的n-3 PUFA對患者有益，指南提示n-3 PUFA的最佳劑量和製劑形式仍有待進一步深入研究。

2016年ESC急慢性心衰診斷和管理指南同樣建議將n-3 PUFA用於已接受ACEI、β受體阻滯劑和MRA的癥狀性HFrEF患者，但推薦力度為IIb（證據等級B）。

總而言之，目前關於PUFA的研究仍然有限，許多問題亟待解決，但已有的結果均提示其對心衰患者有益而無明顯不良反應，因此，將其用於具備適應證的心衰患者是可取的。

四、阿利吉侖

早在30年前，腎素-血管緊張素-醛固酮（RAAS）系統在心衰的發生、發展過程中的重要作用已被認識，將ACEI/ARB類藥物用於心衰治療有著劃時代的意義，而抑制腎素活性則可在起始步驟阻斷RAAS系統的病理作用。

雷米吉侖、依那吉侖等特異性腎素抗體以及肽類腎素拮抗藥能夠降低腎素水平，但因口服製劑的生物利用度低、作用維持時間短、合成費用高等缺點，最終均被臨床摒棄。

阿利吉侖是第二代腎素-血管緊張素受體抑製劑，在開發之初被寄予厚望，但阿利吉侖此後的臨床試驗可謂一路敗績，ALTITUDE研究[7]旨在探討伴有慢性腎病或（和）心血管病的2型糖尿病患者在ACEI或ARB治療基礎上加用阿利吉侖能否更多獲益。由於中期分析發現阿利吉侖組患者不良反應事件（腎功能不全、高血鉀、低血壓、卒中）明顯增加，且主要終點無獲益趨勢，該研究提前終止。

2013年4月，JAMA雜誌發布了ASTRONAUT研究[8]結果。這是一項1639人參與的國際、雙盲、安慰劑對照臨床試驗，結果發現，在包括ACEI或ARB在內的標準治療基礎上，急性心衰患者應用阿利吉侖未能降低心血管死亡或心衰再住院風險，而且高血鉀、低血壓和急性腎損傷或腎衰等不良反應顯著增多。

此後阿利吉侖節節敗退，2016年ACC年會期間揭曉的ATMOSPHERE研究[9]被認為是阿利吉侖的最後一抹曙光。該研究入選7000餘例慢性心衰患者，旨在探討單用阿利吉侖、單用依那普利，或聯合應用阿利吉侖與依那普利對首次發生心血管死亡或因心衰住院的預防作用。倘若該研究結果發現單用阿利吉侖與單用依那普利能夠同樣程度的降低受試者主要終點事件發生率，則可為阿利吉侖在慢性心衰的藥物治療增加不少籌碼。但試驗隨訪3年的結果令人大失所望，三組在心血管死亡或因心衰住院等主要終點方面無顯著差異。依那普利組、阿利吉侖組、聯合組的主要終點事件發生率分別為34.6%、33.8%、32.9%。與依那普利組相比，聯合用藥組發生低血壓、高血鉀及腎損傷的患者更多。ATMOSPHERE研究的結果在一定程度上意味著聯合阻滯RAAS的理念似乎已到山窮水盡的地步，也為阿利吉侖的前景再次蒙上一層濃厚的陰影。

鑒於目前已有的證據，各國指南對該葯可謂「一片紅燈」，均不推薦將其用於心衰的治療，阿利吉侖，或者說直接腎素抑製劑的研發將何去何從，前景實在不容樂觀。

五、紐蘭格林

重組人紐蘭格林（NeucardinTM）可通過兩條關鍵通路改善心臟功能：一條途徑是增加心臟特異性肌球蛋白輕鏈激酶（cMLCK）的表達，促進肌球蛋白輕鏈（MLC-2v）磷酸化，由此促進心肌肌節重組，增強心肌的收縮能力；另一條途徑則是抑制心肌蛋白磷酸酶（PP1和PP2）的表達，減少受磷蛋白（PLB）的去磷酸化，增加肌漿網中鈣離子ATP酶（SERCA2a）的活性，調控鈣離子循環，從而提高心臟的收縮和舒張功能[10]。重組人紐蘭格林是用於治療輕、中度慢性心衰的全球原創基因工程藥物。

紐蘭格林的優勢在於能直接作用於受損的心肌細胞，修復心肌細胞結構，改善其收縮及舒張功能，從而改善患者心臟功能、逆轉心室重構，並可顯著降低目標患者全因死亡率及再入院率，提高生活質量。目前，重組人紐蘭格林已完成的多個的臨床I期和II期試驗得出一致結論：其對NYHA II~III級心衰患者效果明顯，可在現有心衰標準治療基礎上進一步使LVEF絕對值提高，降低心臟收縮末期容積，修復心臟細胞，逆轉心室重構。

在中國、美國開展的臨床試驗結果更進一步表明，重組人紐蘭格林可提高患者的運動能力和生活質量，降低目標人群死亡率和再入院率。目前重組人紐蘭格林正在中國進行臨床III期試驗，並準備在美國啟動臨床III期試驗。紐蘭格林機制新穎、療效顯著、安全性高，有望成為治療輕中度慢性心衰的一類新型藥物，但距離踏入真實世界仍然前路漫漫、充滿變數。

心衰這一沉重的世界難題困擾著全世界的臨床醫生和科研人員，其機制、病理生理過程等仍有大量謎團等待解開。限於篇幅，以上列舉的僅僅是新型抗心衰藥物的冰山一角，相信隨著科技的日益進步，會有越來越多的新手段進入專業領域視野。

參考文獻：

[1] Das D, Savarese G, Dahlstr?m U.Ivabradine in Heart Failure: The Representativeness of SHIFT (Systolic Heart Failure Treatment With the IF Inhibitor Ivabradine Trial) in a Broad Population of Patients With Chronic Heart Failure.[J],Circ Heart Fail. 2017 Sep;10(9).

[2] 2016 ESC Guidelines for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure.[J],Rev Esp Cardiol (Engl Ed).2016 Dec;69(12):1167.

[3] 2016 ACC/AHA/HFSA Focused Update on New Pharmacological Therapy for Heart Failure: An Update of the 2013 ACCF/AHA Guideline for the Management of Heart Failure: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines and the Heart Failure Society of America.[J],J Card Fail. 2016 Sep;22(9):659-69.

[4] Kristensen SL, Preiss D, Jhund PS, Squire I, Cardoso JS, etal,Risk Related to Pre-Diabetes Mellitus and Diabetes Mellitus in Heart Failure With Reduced Ejection Fraction: Insights From Prospective Comparison of ARNI With ACEI to Determine Impact on Global Mortality and Morbidity in Heart Failure Trial.[J],Circ?Heart?Fail. 2016 Jan;9(1).

[5] Tavazzi L, Maggioni AP, Marchioli R,etal,Effect of n-3 polyunsaturated fatty acids in patients with chronic heart failure (the GISSI-HF trial): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial.Lancet. 2008 Oct 4;372(9645):1223-30.

[6] 2013 ACCF/AHA guideline for the management of heart failure: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines.J Am Coll Cardiol. 2013 Oct 15;62(16):e147-239.

[7] Soji K1, Doi S, Nakashima A, Sasaki K, etal,Efficacy of add-on therapy of aliskiren to an angiotensin II receptor blocker on renal outcomes in advanced-stage chronic kidney disease: a prospective, randomized, open-label study.Clin Exp Nephrol. 2015 Aug;19(4):631-8.

[8] Gheorghiade M, B?hm M, Greene SJ, Fonarow GC,etal,Effect of aliskiren on postdischarge mortality and heart failure readmissions among patients hospitalized for heart failure: the ASTRONAUT randomized trial.JAMA. 2013 Mar 20;309(11):1125-35.

[9] Kristensen SL, Mogensen UM, Tarnesby G,etal，Aliskiren alone or in combination with enalapril vs. enalapril among patients with chronic heart failure with and without diabetes:a subgroup analysis from the ATMOSPHERE trial.Eur J Heart Fail. 2018 Jan;20(1):136-147.

[10] Brown D, Samsa LA, Ito C,Neuregulin-1 is essential for nerve plexus formation during cardiac maturation.J Cell Mol Med. 2017 Dec 19.

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