雞年告別曲：這隻雞改變了癌症研究的軌跡，歷史欠它三個諾獎！

那是1909年普通的一天， Peyton Rous博士大概做夢也沒有想到，會在自己的洛克菲勒醫學研究所（即後來的洛克菲勒大學）辦公室里看到一隻雞。

這隻雞是一隻普通的普利茅斯岩雞，帶它來的則是紐約長島一家農場的女主人。當然，這隻雞並不是農場主送給羅斯博士的年貨。它的肚子上長了一個腫瘤，農場主希望熱衷於研究腫瘤的Rous博士能夠給這隻雞做個手術，讓它活下來。

這隻雞就是一切的開始。

當年那隻長了腫瘤的雞

Rous博士欣然答應了農場主的請求，很快給雞做了手術，切除了腫瘤。不過這隻雞還是很快死於腫瘤複發。

重要的是被切除下來的腫瘤組織，在病理學上，研究者把它叫做肉瘤（sarcoma）。Rous博士沒有把這個腫瘤扔掉，而是把它切成小塊，移植給其他的雞。很快，健康的雞也長出了腫瘤，並能夠一代一代地反覆傳代，腫瘤也生長得越來越快，並且出現了轉移。

當時，研究者們已經發現禽類身上也能夠生長腫瘤，但是這是第一種被發現的能夠傳播的腫瘤。相關的研究報告於次年發表在《實驗醫學雜誌》上。

1923年，在顯微鏡前的Rous博士

隨後，Rous博士繼續進行研究，他把腫瘤組織磨成勻漿，並用盡辦法除去了勻漿中可能存在的細胞和細菌，再把無細胞的濾液注射給其他的雞。同樣，這些雞也在幾周之後長出了腫瘤。

Rous博士激動地得出結論，腫瘤可以通過比細胞更小的微觀介質，也就是病毒傳播！這種病毒也被命名為Rous肉瘤病毒（Rous Sarcoma Virus，RSV）。

Rous博士的實驗首次證實病毒感染能夠誘發腫瘤，但是除此之外也沒啥，當時的人們並不認為鳥身上長的腫瘤會與人類有什麼關係，加上不久之後就爆發了一戰，直到一戰結束之後，對RSV的研究才又進入了科學界的視野，並開拓了後來的一系列重大發現。

RSV的發現正式揭開了癌症生物學的序幕。1966年，在RSV被發現55年以後，Rous終於拿到了諾貝爾生理學與醫學獎的獎盃。這是諾貝爾獎歷史上經受了最久考驗的授獎，獲獎時Rous已有87歲，是史上最年長的獲獎者。

獲得諾獎3年之後，Rous博士就去世了

從發現到獲獎，之所以時隔這麼久，不得不說羅斯博士的發現實在超前，在很長一段時間裡，人們都沒有意識到這項實驗的真正意義。直到20世紀60年代，理解羅斯博士發現重要性的時代來了。

1958年，Howard Temin與同事發現了RSV的一個特殊之處。普通的病毒在感染宿主細胞之後，會在細胞內進行大量的自我複製，導致細胞裂解，然後再感染其他的細胞。但是RSV不一樣，它會導致宿主細胞的結構特徵發生變化，彷彿已經與宿主細胞融為一體。他們認為，RSV感染恐怕與宿主細胞的基因組有些關係。換句話說，RSV把自己的基因融入了宿主的基因組裡。

這就很奇怪了。因為1961年，Crawford已經證實了RSV其實是一種RNA病毒。而根據中心法則，從DNA到RNA，再到蛋白質，這是一條鐵打的通路，RNA是沒法反向生成DNA的。

Temin堅信自己的實驗數據，他猜想，肯定存在一種能酶，能夠將RNA反向轉錄成DNA。縱然科學界對他的假設不屑一顧，但是Temin還是在尋找這種酶上花了十年的時間。終於，1969年，Temin和他的博士後Satoshi Mizutani找到了逆轉錄酶。幾乎同時，麻省理工學院的David Baltimore也在研究鼠白血病病毒的時候發現了逆轉錄酶。

這項工作讓Temin和Baltimore兩位研究者以及他們的老師Dulbecco在1975年共享了諾貝爾生理學和醫學獎。

1975年，Howard Temin

至此，對RSV的研究已經讓我們在科研上前進了一大步，但是這依舊不能解釋癌症的起源。

逆轉錄病毒的發現，讓許多科學家認為，外來基因的插入是導致癌症發生的關鍵。但這僅僅還是個假說，除非科學家能夠在每一種癌症中都找到逆轉錄病毒。

研究者們狂熱地尋找著新的證據。然而接連發現的蛛絲馬跡，最終卻又以證實這些腫瘤中並不存在病毒病原體告終。

在這群科學家中，Harold Varmus和Michel Bishop發現了一個與研究初衷背道而馳的結論。

RSV中存在著一個名為src的基因，它是細胞癌變的關鍵。然而兩位研究者在正常的雞體內找到了src的同源基因，後來又發現同樣的基因存在於更多的物種。實際上，src是一個存在十分廣泛的基因，在物種之間具有高度的保守性。

這意味著，src並不是病毒帶來的，而是原本就存在於我們的基因組中。與科學家的猜想相反，並不是RSV把src插入人類基因組，而是RSV在漫長的進化旅途中不小心「撿」到了這個原本正常的基因。

Varmus和Bishop發現了逆轉錄病毒癌基因的細胞來源，並因此在1989年獲得諾貝爾生理學和醫學獎。這終結了半個多世紀以來的癌症起源爭議，無論是病原體感染還是環境因素刺激，都是通過誘導自身基因突變，令原癌基因激活成為癌基因、或者是令抑癌基因失活，最終導致了癌症的發生。

1989年，慶功宴上的Varmus（右）和Bishop（左）

當然，故事到這裡還沒有結束，我們的目的不僅僅是找到癌症的起源，更要進一步研究如何進行治療。

研究者們把目光放在了以src為首的原癌基因上。

在那個年代，DNA重組與基因克隆技術還處於萌芽狀態，連src的序列都沒有搞清楚，更不用說搞定它的蛋白產物了。最終，是來自科羅拉多大學的Raymond Erikson和他的博士後Joan Brugge利用免疫沉澱法，把src蛋白從細胞中「釣」了出來。

這個花了好幾年才得到的珍貴蛋白，最終被證明是一種蛋白激酶，而且特別的是，它是一種酪氨酸蛋白激酶。這是人類發現的首個酪氨酸蛋白激酶。它的作用底物則包括Ras和PI3K等重要蛋白。它們和它們所在的信號轉導通路控制著細胞的增殖、細胞周期調控和細胞遷移等於腫瘤發生密切相關的生理過程。

之後，研究者們又陸續發現了一系列基因，包括myc、EGFR、HER2/neu、和BCR-ABL等等等等。

這些研究打開了癌症研究新的大門，通過靶向癌基因突變及相關的通路，我們得以更精準、更高效地治療癌症。

2001年，FDA批准了首個酪氨酸激酶抑製劑伊馬替尼（格列衛），作為費城染色體陽性慢性粒細胞白血病（Ph+CML）的一線治療藥物。伊馬替尼能夠阻斷RCR-ABL致癌蛋白的功能。由於這類藥物的發展，CML的五年生存率從1993年的31%上升到2003年的59%。

此時，距離Rous博士拿起手術刀已經過去了將近一百年。

一切都要感謝一隻雞。

參考資料：

[1]https://www.mskcc.org/blog/how-chicken-helped-solve-mystery

[2]http://jem.rupress.org/content/208/12/2351

[3]http://blogs.plos.org/workinprogress/2012/02/09/the-story-of-peyton-rous-and-chicken-cancer/

[4]https://www.cancer.net/cancer-types/leukemia-chronic-myeloid-cml/statistics

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