我們遺傳的不僅是基因，還有表觀遺傳變異
春節將近，小夥伴們是不是又開啟了「吃吃吃」的節奏，每逢過年胖3斤，有些人可不只是胖3斤呦，可能是5斤、10斤......
那麼大家有沒有想過，為什麼有些人可以想吃多少就吃多少，並且從來不會因此而變胖，但有些人喝涼水都會長肉？有人天天鍛煉也不瘦（如八戒走了十萬八千里還是胖），有人不用鍛煉躺著都能瘦？
很多人會說，我父母就胖，我這是遺傳父母的易胖基因了。其實遺傳不僅通過基因傳遞，表觀遺傳變異也是一個重要的因素。據阿根廷《21世紀趨勢》周刊網站2017年7月22日報道，遺傳不僅通過基因傳遞，表觀遺傳指令也會調節後代的基因表達。該研究由德國弗賴堡馬克斯-普朗克免疫生物學與表觀遺傳學研究所進行，研究結果發表在美國Nature周刊上。同時，Romain等[1]發表在Cell Metabolism雜誌上的研究也表明，他們在實驗室器皿中觀察肌肉的收縮過程時，看到了類似的DNA甲基化缺失現象，也就是說運動基本上不會改變人體肌肉中的遺傳密碼，但會以表觀遺傳的方式影響肌肉和代謝的相關變化。此外，Qin等[2]發表在Genome Biology上的文章證明了，菌群-飲食互作可改變活性增強子的組蛋白修飾（H3K27ac和H3K4me1），這些增強子中富集了信號響應轉錄因子（如HNFα）的結合位點，從而影響肥胖相關基因的表達。
什麼是表觀遺傳學呢？
2010年10月29日出版的Nature雜誌刊登的Epigenetics專題中提到：多細胞有機體名義上擁有同樣的DNA序列（因而擁有同樣的遺傳指令系統），但是它們卻維持著不同的顯型。這種記錄了發育和環境線索的非遺傳性細胞記憶，正是表觀遺傳學的基礎。簡單點說，表觀遺傳是指DNA序列不發生變化，但基因表達卻發生了可遺傳的改變，這是細胞內除了遺傳信息以外的其他可遺傳物質發生的改變，且這種改變可在發育和細胞增殖過程中穩定傳遞。
近年來，研究者越來越重視表觀遺傳學，他們發現表觀遺傳變異從DNA修飾、組蛋白修飾和非編碼RNA調控等層面調控基因的表達，進而導致單基因病、複雜綜合征、多因素疾病以及癌症的產生。
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01
Nat Commun：表觀遺傳學研究揭示維生素B12調控罕見病的機制
維生素B12，也稱鈷胺素（cbl），對於機體神經系統的功能以及紅細胞的生成具有十分重要的作用。甲基丙二酸尿症合併同型半胱氨酸血症是常見的先天性有機酸代謝異常疾病，包括cb1C型、cb1D型及cb1F型三個亞型，其中cb1C是最為常見的臨床亞型，該亞型是由於體內運載鈷胺蛋白II缺陷，導致維生素B12吸收障礙，從而引起以神經系統損傷為主要癥狀的多系統疾病，該病通常是由MMACHC基因的純合或者複合雜合的致病性變異導致的。
近期來自法國Lorraine大學以及加拿大McGill大學的研究者們發現[3]，在一些患者中，cblC是由基因的表觀遺傳學修飾導致的。研究者們通過對一例新生兒死亡患者進行研究，發現了影響MMACHC基因的表觀遺傳變異現象在患者家族的三代人中均存在，同時在另外7名患者中，也發現其中兩名患者的父親精子中存在上述突變。之後，作者發現這一表觀變異的產生是由於MMACHC基因周圍其他特定基因的閱讀框改變導致的，這種異常極可能存在於reverse (R1)–forward (F2)–reverse(R3)的基因三聯體結構中。也就是說，MMACHC周圍的其他特定基因就像是開關一樣，調控著MMACHC基因的表達，進而產生類似於MMACHC基因本身突變的效果，研究者們將之叫做"epi-cblC"的疾病，而且他們推測該機制或許參與了其它多種疾病的發生。
MMACHC表觀遺傳變異與啟動子中H3K36me3染色質標記和相鄰基因PRDX1的突變相關
02
BioRxiv：先天性疾病中罕見新發表觀遺傳變異的鑒定
近期BioRxiv雜誌發表了一篇文章，揭示在目前快速發展的全基因組測序所無法解釋的神經發育障礙疾病與先天畸形（ND/CAs）可能是由表觀遺傳變異導致的[4]。本文作者通過比對489例ND/CAs患者的DNA甲基化圖譜發現，相比於1534例對照，新發表觀遺傳變異在患者組中顯著高於對照組。同時，利用RNA-seq技術作者還發現，表觀遺傳變異會對患者的基因表達和功能缺失突變產生影響。基於此，作者猜測5-10%不明原因的ND/CAs患者的基因缺陷可能是由表觀遺傳變異導致的。此外作者也得出結論，表觀遺傳變異在人類基因組中普遍存在，其中的一些變異會影響到某些基因的表達水平，這也許是一些發育障礙疾病的病因。同時該研究也說明，通常意義上的全基因組測序存在著某些局限，未來還需要基因組測序與表觀遺傳學相結合的研究方式來進一步闡明人類基因組的調控結構，為非編碼突變研究提供新的參考依據。
ND / CAs患者含有較多的新發表觀遺傳變異（DNA甲基化）
03
Cell Rep：肥胖引起的DNA甲基化變化會促進結直腸癌的發生
結直腸癌是全世界第三大常見癌症，並且傾向於在中老年階段發生，但是最近一些研究表明，在年輕人群中結直腸癌的發生率也急劇上升。
近日，Ruifang等[5]對結直腸癌發病率在年輕人中急速上升的原因進行了研究，他們懷疑這與年輕人中肥胖的流行有關。研究者們通過飲食誘導了肥胖小鼠模型，並分為年輕組和年老組。結果發現在年輕小鼠和年老小鼠的結腸上皮細胞中發現了肥胖相關的分子變化。轉錄組分析結果表明，在年輕小鼠中，肥胖會導致小鼠結腸DNA甲基化圖譜的改變，並導致轉錄組重編程，觸髮結腸細胞發生代謝轉變，促進長鏈脂肪酸氧化的發生。肥胖導致的年輕小鼠的DNA甲基化變化為小鼠年老時的基因表達做好了準備。相較於年輕小鼠，年老的肥胖小鼠的基因表達譜會使促增殖信號通路的負反饋調控因子受到肥胖影響而表達下調，從而更有利於腫瘤發生。之後他們進一步研究變胖之後再減重是否可以逆轉此過程，結果發現，肥胖相關的分子變化能夠通過長期減重來逆轉，但短期減重無法達到這種效果。
實驗流程圖
綜上所述，我們知道了自己遺傳的DNA並不是一成不變的，而是會受表觀遺傳指令調控的，表觀遺傳變異類似於調光的開關一樣，調控著特定基因的表達上調或下調。此外，越來越多的證據表明，在不改變遺傳物質DNA序列的情況下，上一輩可以將在不良營養習慣和環境壓力下產生的某些獲得性性狀遺傳給下一代，這種傳遞通常是通過表觀遺傳的方式進行的。
參考文獻：
[1] Barres Romain, et al. Acute exercise remodels promoter methylation in human skeletal muscle. Cell metabolism. 2012;15(3): 405-411.
[2] Qin Y, et al. An obesity-associated gut microbiome reprograms the intestinal epigenome and leads to altered colonic gene expression. Genome Biol. 2018 Jan 23;19(1):7.
[3] Jean-Louis Guéant, et al. A PRDX1 mutant allele causes a MMACHC secondary epimutation in cblC patients. Nat Commun. 2018 Feb 2;9(1):554.
[4] Mafalda Barbosa, et al. Identification of rare de novo epigenetic variations in congenital disorders. BioRxiv. Posted January 19, 2018. doi: https://doi.org/10.1101/250787
[5] Ruifang Li, et al. Transcriptome and DNA Methylome Analysis in a Mouse Model ofDiet-Induced Obesity Predicts Increased Risk of Colorectal Cancer. Cell Rep. 2018 January 16; 22(3): 624–637.
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