單細胞轉錄組分析揭示原發複發頭頸癌生態系統
腫瘤中的多種惡性細胞、間質細胞和免疫細胞影響腫瘤的生長、轉移和對治療的反應。研究者描述了來自18個頭頸部鱗狀細胞癌（HNSCC）患者的6000個單細胞的轉錄組，其中包括5對匹配的原發性腫瘤和淋巴結轉移瘤。基質細胞和免疫細胞在患者中具有一致的表達程序。相反，腫瘤內和腫瘤之間的惡性細胞在與細胞周期，應激，缺氧，上皮分化和部分上皮間質轉化（p-EMT）相關的特徵表達有所不同。表達p-EMT程序的細胞在空間上定位於原發腫瘤的邊緣。通過將單細胞轉錄組與整體表達譜整合到數百個腫瘤中，研究者通過它們的惡性和基質組成來優化HNSCC亞型，並將p-EMT作為淋巴結轉移、分級和不良病理學特徵的獨立預測因子。研究者的研究結果提供了對HNSCC生態系統的了解，並定義了與轉移相關的基質相互作用和p-EMT程序。
文章題目：Single-Cell Transcriptomic Analysis of Primary and Metastatic TumorEcosystemsin Head and Neck Cancer
研究人員：來自麻省總醫院、哈佛大學、Broad研究院
發表時間：2017. 12. 14
期刊名稱：Cell
影響因子：30.41
研究背景
基因組學和轉錄組學研究揭示了人類腫瘤主要的驅動突變，異常調節程序和疾病亞型。然而，這些研究依賴於大量測量腫瘤的分析技術，限制了其捕獲腫瘤內異質性的能力。大量的證據表明惡性和非惡性細胞之間的腫瘤內異質性及其在腫瘤微環境（TME）內的相互作用對腫瘤生物學的各個方面是關鍵的。單細胞基因組學的最新進展提供了探索細胞解析度的遺傳和功能異質性的途徑。人類腫瘤，循環腫瘤細胞（CTC）和患者來源的異種移植物的單細胞RNA測序（scRNAseq）研究揭示了對腫瘤組成，癌症幹細胞和耐藥性的新觀點。然而，儘管上皮腫瘤佔優勢，scRNAseq研究並沒有深入地表徵它們。在這些腫瘤中，向引流淋巴結（局部轉移）和其他器官（遠處轉移）的轉移是導致高發病率和死亡率的主要原因。轉移瘤常常是根據原發腫瘤的分子和病理特徵進行治療的，由此提出了它們是否具有相同的遺傳學，表觀遺傳學和脆弱性的問題。然而，原發性腫瘤和轉移瘤的潛在不同組成阻礙了大塊腫瘤組織的直接比較。原則上，單細胞表達譜分析研究將提供令人信服的選擇。
頭頸部鱗狀細胞癌（HNSCC）是一種與酒精和煙草暴露密切相關的具有異質性的上皮腫瘤。患者往往在晚期出現的淋巴結轉移（LN），凸顯轉移仍然是一個核心挑戰。在這裡，研究者研究原發性頭頸部鱗狀細胞癌和匹配的淋巴結轉移，以更好地了解瘤內異質性，侵襲和轉移。來自18位患者的rv6000細胞的轉錄譜揭示了區分不同惡性，間質和免疫細胞的表達機制。惡性細胞在細胞周期，壓力，缺氧和上皮分化過程中表達有所不同。一部分細胞也表達了部分EMT（p-EMT）程序與細胞外基質蛋白，但缺乏經典的EMT轉錄因子（TFs）。p-EMT細胞被定位於原發癌的邊緣，其中原發癌和「癌相關成纖維細胞」（CAF）也鄰近。研究者利用HNSCC生態系統的知識來重新評估來自癌症基因組圖譜（TCGA）的大量RNA-seq數據。這為HNSCC表達亞型的相關研究提供了新見解和思路，並將p-EMT程序建立為不良臨床特徵（包括侵襲和轉移）的獨立預測因子。
圖1 頭頸鱗癌單細胞RNA測序表徵瘤內表達異質性
研究方法
樣本選擇：
研究成果
HNSCC原發腫瘤和轉移瘤的單細胞表達圖譜
為了探索HNSCC腫瘤的細胞多樣性，研究者關注了HNSCC最常見的亞型：口腔腫瘤。研究者為來自18名未接受治療的患者的原發性腫瘤進行scRNA-seq獲取表達譜，並對其中五名患者的LN轉移執行同樣的操作。研究者還獲得了這些腫瘤的全外顯子組測序（WES）和靶向基因分型（SNaPshot）數據，這些數據顯示了一系列可能的驅動突變和染色體變異，與已建立的HNSCC基因組特徵保持了一致。
在最初的質量控制後，研究者保留了來自18名患者的5,902個細胞的單細胞轉錄組。研究者自信地通過三種補充方法來區分2215個惡性細胞和3363個非惡性細胞。首先，研究者根據跨染色體間隔的平均表達譜推斷每個單細胞中的大規模染色體拷貝數變異（CNV）。這些推斷的CNVs與WES一致，通過推斷的CNVs將惡性細胞從正常核型的非惡性細胞中分離出來。其次，研究者通過其上皮來源鑒別惡性細胞，其不同於TME中的基質和免疫細胞。研究者發現在具有上皮標誌物表達的細胞和具有異常核型的細胞之間具有顯著的一致性。最後，研究者通過它們的全局表達模式將細胞劃分到初始簇。基於CNV和上皮標誌物分析，絕大多數細胞均被分到具有一致惡性或非惡性分類簇中去。
頭頸部癌症的表達異質性景觀非惡性細胞的單細胞概況揭示了腫瘤微環境（TME）的組成。研究者通過它們的表達狀態將3,363個非惡性細胞分成八個主要簇。根據已知標記基因的表達，對B細胞，巨噬細胞，樹突狀細胞，肥大細胞，內皮細胞，成纖維細胞和肌細胞這八個簇進行注釋。值得注意的是，每個簇含有來自不同患者的細胞，表明TME中的細胞類型和表達狀態在HNSCC腫瘤中基本一致，並且不代表患者特異性亞群或批處理效應，儘管它們的比例是不同的。由於研究者的數據集中T細胞和成纖維細胞數量相對較多，研究者通過更精確的聚類發現了T細胞和成纖維細胞的多樣性。主要T細胞簇（rv1000個T細胞）可以分為四個亞群，研究者注釋為調節性T細胞（Treg），常規CD4 + T輔助細胞（CD4 + Tconv）和兩種細胞毒性CD8 + T細胞群（CD8 + T和CD8 + Texhausted）。細胞毒素亞型在共抑制性受體（例如PD1，CTLA4）和與T細胞功能障礙和衰竭相關的其他基因的表達方面不同，並由此定義HNSCC中推定的T細胞耗竭程序。耗竭CD8 + T細胞的部分在研究者的隊列患者中顯著變化。這些T細胞表達狀態可以為理解和預測檢查點免疫療法的反應提供幫助。儘管研究人員對人類腫瘤中成纖維細胞有很大的興趣，但其調節狀態仍不清楚。rv1,500成纖維細胞分成兩個主要子集，一個第三次要子集。一個子集表達肌成纖維細胞的經典標記，包括α平滑肌肌動蛋白（ACTA2）和肌球蛋白輕鏈蛋白（MYLK，MYL9）。肌成纖維細胞是TME的成熟組分，並與傷口癒合和攣縮有關。第二個子集表達與CAF相關的受體，配體和細胞外基質（ECM）基因，包括成纖維細胞活化蛋白（FAP），podoplanin（PDPN）和結締組織生長因子（CTGF）。第三個子集基本不包括肌成纖維細胞和CAF的標記物，並可能代表處於靜止狀態的成纖維細胞。這些不同的成纖維細胞表達狀態在腫瘤中可重現地被檢測到，並因此可代表HNSCC TME的共同特徵。儘管CAF的細胞特徵和起源已被歸於各種譜系，但是研究者檢測到的亞群與成纖維細胞特徵高度一致。進一步的分析將CAFs（第二個子集）分為具有立即早期應答基因（例如JUN，FOS），間充質標誌物（例如VIM，THY1），配體和受體（例如FGF7）差異表達的兩種類型（CAF1和CAF2），TGFBR2 / 3）和ECM蛋白質（例如MMP11，CAV1）。這種瘤內CAF異質性與TMF中涉及複雜結構和旁分泌相互作用的觀點一致。惡性腫瘤瘤內表達的異質性接下來研究者探討了同一腫瘤內不同惡性細胞之間的表達狀態如何變化，重點討論獲得惡性細胞轉錄組最多數量的10對腫瘤樣本。研究者使用非負矩陣分解來揭示在惡性細胞亞群中得到優先共同表達的一系列基因。例如，對於MEEI25惡性細胞，研究者定義了6個不同的基因特徵。對10個腫瘤樣本中的每一個都應用該方法，共定義了60個基因特徵。接下來，研究者使用層次聚類來將這些60個特徵提取成元特徵，這些元特徵反映了在多個腫瘤內變化的常見表達程序。來自不同腫瘤的特徵之間的高一致性表明它們反映了腫瘤內表達異質性的共同模式。
圖2 頭頸鱗癌生態系統中惡性細胞和非惡性細胞的表達異質性
在至少兩個腫瘤中，七個表達程序優先由惡性細胞亞群表達。兩個程序反映了細胞周期的G1 / S和G2 / M期，並在每個腫瘤中鑒別出周期細胞（不同腫瘤中14％-40％的細胞）。第三個程序包括JUN，FOS，以及涉及細胞激活和應激反應的早期基因。第四個程序富含缺氧反應相關基因，並且在缺氧條件下培養的HNSCC細胞中數量增加。
另外兩個程序主要由上皮基因組成，如EPCAM，細胞角蛋白（例如KRT6,16,17，75）和激肽釋放酶（KLK5-11）。雖然所有的惡性細胞都表達上皮標記物，其中許多在惡性細胞中大部分是均一的，但這些特定上皮基因的表達在惡性細胞中是不同的，並且可能反映了上皮分化程度。最終的表達程序包含與ECM相關的基因，並具有EMT的特徵。這個程序在所檢查的10個腫瘤中的7個細胞亞群中是明顯的。
HNSCC中的p-EMT程序儘管EMT程序被廣泛認為是耐葯，侵襲和轉移的潛在驅動因素，但它們在人類體內上皮腫瘤中的模式和意義仍不清楚。因此，研究者仔細檢查了ECM計劃中EMT的特徵。除ECM基因如基質金屬蛋白酶，層粘連蛋白和整聯蛋白外，該程序還包括EMT標誌物波形蛋白（VIM）和整聯蛋白α-5（ITGA5）。此外，該方案中得分最高的基因之一是轉化生長因子（TGF）-b誘導（TGFBI），暗示經典的EMT調節劑TGF-b。
圖3HNSCC中的p-EMT程序
雖然該程序具有經典EMT的關鍵特徵，但缺乏其他標誌。首先，雖然特徵伴隨著某些上皮基因的表達降低，但是上皮標記物的總體表達還是明顯地保持下來。其次，研究者沒有檢測到經典EMT TF，ZEB1 / 2，TWIST1 / 2和SNAIL1的表達。只有SNAIL2被檢測到（在70％的HNSCC細胞中），儘管其表達與腫瘤的程序相關，但與腫瘤內個體細胞的程序並不相關。最近的研究表明SNAIL2比其他EMT TFs早。 SNAIL2也涉及傷口癒合中的p-EMT應答。研究者注意到，EMT越來越被認為是一個連續和變化的過程。因此，研究者建議這裡確定的體內程序反映了一個EMT的部分狀態或p-EMT。幾個額外的分析表明，這個p-EMT程序不同於源自細胞系和腫瘤模型的完整EMT程序，以及源自腫瘤的腫瘤譜間充質特徵。體外p-EMT細胞是動態的和侵入性的研究者研究了5個HNSCC細胞系中p-EMT程序的功能意義。501個細胞的表達譜與人類腫瘤大不相同。然而，SCC9細胞的一個子集（口腔來源的細胞系）中的一部分包含了體內p-EMT程序。當通過流式細胞術分離這些高p-EMT細胞時，它們呈現出增強的侵襲性。它們的增殖速率也降低，與患者樣本的scRNA-seq分析及之前的EMT研究一致。先前的研究表明EMT的早期階段可能是過渡性的或亞穩態的。因此，研究者猜想更多上皮細胞亞群中，p-EMT是否可以在動態平衡中，反映出瞬態狀態。為了測試這個，研究者將來自SCC9的高p-EMT和低p-EMT細胞分類，培養它們，並重新評估標記物表達。兩個群體在分選後4和24小時仍保持不同（t檢驗，p
圖4 p-EMT細胞定位於靠近CAF的前沿將p-EMT程序定位於前沿促使研究者考慮其與TME的相互作用，如配體受體信號傳導。研究者推測基於一種細胞類型的配體和另一種細胞類型的相應受體的表達推定的腫瘤-基質相互作用。這個預測的「外向」信號以相似的比例從惡性細胞向各種TME細胞類型發出信號。相反，當研究者考慮對惡性細胞「傳入」信號時，研究者發現CAFs表達顯著更高數量的對應於受惡性細胞表達的受體的配體（超幾何測試，p
腫瘤內HNSCC異質性在局部轉移中的研究進展
為了進一步了解潛在的HNSCC擴散的決定因素，研究者將LN轉移與原發性腫瘤進行了比較。儘管WES和推測的CNV顯示了原發性和匹配的LN樣本之間的存在一些基因組差異，但是可能是由於所研究的個體數量較少，他們沒有鑒別出任何一致的區別。
圖5 腫瘤內HNSCC異質性在局部轉移中的研究進展
LN中惡性細胞的表達譜也與相應的原發腫瘤大致匹配。在每個配對樣本中，都有較少的差異表達基因是顯著差異的，但是它們在整個群體（cohort）中不一致。儘管在不同部位的p-EMT高低亞群發生率不同，但所有患者的原發腫瘤和淋巴結轉移中p-EMT高低亞群的存在是一致的。這些發現提升了LN轉移所需的程序是動態的可能性，解釋了在原發性腫瘤和LN的比較中未被發現的可能原因。實際上，之前的研究也未能檢測到腫瘤和局部轉移灶之間的基因層面或轉錄層面的區別。
研究者還觀察到淋巴結和原發性腫瘤間質和免疫細胞的特徵和表現的總體一致性，雖然有一些重要的區別。大多數簇含有來自兩個位點的細胞，但僅在原發性腫瘤中觀察到了肌細胞，並且僅在LN中發現了B /漿細胞。成纖維細胞亞型也不同地表示：LN成纖維細胞富含肌成纖維細胞和CAF1亞型（超幾何檢驗; p
這些發現促使研究者使用上述標記物檢查LN標本的組織學形態。研究者發現大部分完整的上皮結構或惡性細胞的「巢」，在其外圍具有p-EMT標記，被CAF和其他TME組分包圍。這些觀察結果與「集體遷移」模型一致，惡性細胞和基質細胞以團簇形式移動，淋巴源性擴散並形成LN轉移灶。或者，單個細胞可能在團簇移動的同一部位播散和植入（「單細胞播散」），從而在LN轉移瘤內重現原發腫瘤的異質性。
通過大量表達數據去卷積改良的HNSCC亞型分型
研究者接下來考慮了從scRNA-seq數據鑒定的惡性和間質表達程序的一般性和預後意義。最近的TCGA研究分析了數百個HNSCC腫瘤的表達譜，並將它們分為四個亞型：基礎型，間充質型，經典型和非典型型。儘管TCGA分型是從大量腫瘤細胞中獲取的，但研究者推斷單個細胞組分的表達程序可能使研究者能夠提取更多的了解。具體而言，研究者從這些批量數據中定義的分子亞型判斷是否能夠反映惡性程序，惡性細胞組成和/或TME組成的差異。
圖6 通過大量表達數據去卷積改良的HNSCC亞型分型
研究者首先確定了十個HNSCC腫瘤的TCGA表達亞型。研究者評估了每個腫瘤的惡性細胞與其亞型表達特徵的對應關係。引人注目的是，每個腫瘤清楚地映射到三個亞型之一：基本型（n = 7），經典型（n = 2），或非典型（n = 1）。沒有一個惡性細胞映射到間充質亞型，即使它是口腔腫瘤中第二常見的亞型。然而，當研究者增大分析樣本數目，當樣本中包括基質和免疫細胞時，發現數百CAFs、肌成纖維細胞和肌細胞映射到間充質亞型。這一發現提出了一種可能性，即TCGA間充質亞型反映大批量樣品中的高基質表現而不是獨特的惡性細胞程序。實際上，TCGA樣品的分析鑒定到間充質亞型腫瘤高度表達對CAF和肌細胞特異性的基因。此外，當研究者檢查TCGA的HNSCC腫瘤的組織學切片時，鑒定到間充質腫瘤的成纖維細胞比基礎型腫瘤多大約2.7倍（t檢驗，p
為了進一步研究TME組分對TCGA分類的影響，研究者設計了計算方法從TCGA分布中減去非惡性細胞的影響。研究者限制對惡性細胞表達的基因的分析。由於這些基因大多數也是由非惡性細胞表達的，研究者將它們的表達歸一化以消除非惡性細胞的預期貢獻。為此，研究者使用細胞類型特異性基因標籤來估計每種腫瘤中每種細胞類型的相對丰度，然後，對於每種基因，研究者推斷其在腫瘤中的大量表達與相對丰度之間的線性關係每個細胞類型使用多重線性回歸。通過使用此回歸模型的殘差，消除了細胞類型頻率（包括惡性細胞頻率（即純度））的影響，並且推斷了每種TCGA腫瘤的惡性細胞特異性內在表達譜。
值得注意的是，雖然TCGA數據的標準分析恢復了所有四個亞型，推斷的惡性細胞特異性表達的分析消除了間充質亞型，同時維持其他三個亞型。先前被歸類為間充質的腫瘤被發現是先前描述的基底亞型（現稱為「惡性基底」）的一部分。研究者驗證了TCGA間充質評分反映了主要由CAF表達的基因，並且不與惡性細胞特異性p-EMT程序相關。因此，研究者建議可以將HNSCC腫瘤細化為惡性細胞的三種亞型（惡性基底，典型和非典型），前述間充質亞型反映具有較大基質成分的惡性-基底腫瘤。合併的惡性-基礎亞型特別普遍，在TCGA中口腔腫瘤的佔比> 70％，與研究者隊列中十個腫瘤中的七個的分類一致。
p-EMT預測轉移和不良病理學特徵
納入TCGA數據使研究者有機會在更大的隊列中研究p-EMT程序的普遍性和重要性。在研究較小的樣本群體中，p-EMT程序在來自10個腫瘤中的7個的細胞中明顯，這與7個映射到惡性基底亞型的腫瘤完全對應。與研究者較小的隊列一致，TCGA中惡性基底腫瘤中的p-EMT水平最高。此外，惡性基底TCGA腫瘤（而非非典型和經典腫瘤）的主成分分析顯示前兩個成分與p-EMT基因的表達相關，並與上皮分化基因呈負相關。值得注意的是，從大量表達數據的這些無偏分析定義的p-EMT程序與研究者的scRNA-seq分析所定義的高度一致。他們獨立證實了除了SNAIL2之外的經典EMT TFs的缺失，並進一步支持人腫瘤中的體內p-EMT狀態。因此，通過控制TME組成的混雜效應，研究者證明p-EMT程序表達的差異是HNSCC腫瘤中腫瘤間變異性的主要來源。
圖7 p-EMT預測轉移和不良病理學特徵
HNSCC腫瘤的淋巴源性擴散形成LN轉移是疾病負擔和死亡率的主要來源。因此，口腔腫瘤的切除通常伴隨著頸部剝離，以除去第一群體排出LN，這是一種與患者發病相關的手術。具有不良預後特徵的腫瘤，例如囊外延伸或淋巴血管浸潤，也需接受輔助治療。因此，研究者測試了體內p-EMT標記是否可以預測惡性基底腫瘤中不利的病理學特徵或疾病結果。
研究者發現，高p-EMT評分與LN轉移的存在和數量以及更高的淋巴結分期有關（超幾何檢驗; p 80％）。 p-EMT評分有助於預測淋巴結轉移，從而降低不必要的頸淋巴切除相關的患者發病率。
討論
腫瘤內異質性是腫瘤學的主要挑戰。在新興的技術中，scRNA-seq有助於確定與腫瘤生物學，診斷和治療有關的發育等級，抗藥性程序和免疫滲透模式。在這裡，研究者應用這種方法來表徵原發性HNSCC腫瘤和匹配的LN轉移瘤。研究者的分析突出了一個複雜的細胞生態系統與惡性和非惡性細胞之間的積極串擾和與轉移相關的體內p-EMT程序。研究者的研究代表了了解包括大多數實體惡性腫瘤在內的上皮腫瘤中腫瘤內表達異質性的重要步驟。研究者的主要發現是在體內惡性細胞中鑒定p-EMT程序。該程序涉及某些間質基因的上調和上皮程序的調節。儘管讓人想起類似EMT的過程，但是該程序缺乏被認為驅動EMT的經典TF，除了SNAIL2之外。SNAIL2水平與腫瘤個體細胞中的p-EMT程序不相關，但與研究者的小群組和TCGA腫瘤中的跨腫瘤的p-EMT程序相關，這暗示了轉錄後調節。先前的研究已經將SNAIL2與傷口癒合所需的類EMT變化聯繫起來，提高了這種生理反應被浸潤性腫瘤細胞選擇的可能性。
鑒於經典的調控程序的缺乏，上皮標記物的保留以及這種表達狀態可能的短暫性，研究者推測p-EMT程序代表了可轉移狀態，雖然該狀態和EMT的某些方面有一定的相似性，但在實際上卻是和EMT不盡相同。儘管研究者描述了一個孤立的類似EMT的程序，EMT的分子描述目前正在重新評估，越來越多的證據表明是一個連續的狀態。也假設一個動態的p-EMT狀態被賦予侵入性而不喪失腫瘤起始能力。目前尚不清楚在HNSCC中是否存在完整的EMT狀態，或者頻譜是否只擴展到p-EMT。無論如何，研究者對患者的體內p-EMT樣程序的定義應該指導這一過程的未來研究，因為它涉及人類癌症和轉移。
幾個觀察結果表明，p-EMT程序可能會促進局部浸潤和LN轉移。首先，IHC分析清楚地表明該方案定位於原發性腫瘤的前沿，潛在地使細胞群體的集體移動成為可能。有趣的是，p-EMT細胞與周圍TME中的CAF緊密接近，這與配體受體分析支持這些群體之間的調控性交叉對話相一致。其次，高p-EMT HNSCC細胞體外侵襲性增加。第三，數百個HNSCC腫瘤的大規模表達譜的解卷積將p-EMT程序確定為強烈預測淋巴結轉移、淋巴血管浸潤和結外延伸的患者之間變異的主要來源。重要的是，儘管CAF丰度並不獨立預測淋巴結轉移和浸潤，但CAF評分高和p-EMT評分高的腫瘤轉移傾向特別高，符合協同效應。這可能反映CAF和惡性細胞促進淋巴結疾病之間旁分泌信號的作用。
與此同時，其他的觀察也調節了研究者的結論。首先，研究者研究的一個重要的警告是只有十個腫瘤被深刻地表徵。對更多腫瘤的進行分析可能揭示額外的基質，免疫和惡性細胞狀態，可能包括進一步向間充質狀態進展的惡性細胞。其次，經典和非典型HNSCC腫瘤基本上沒有p-EMT計劃，但是它們的轉移速度相似。因此，p-EMT可能與某些亞型相關，但與其他亞型相關，可能解釋EMT在腫瘤生物學中的重要性。第三，儘管研究者的數據表明p-EMT狀態對CAF信號有反應，但程序可能僅僅是由於腫瘤邊界被破壞而增加TME相互作用的功能，因此是相關但不是轉移的原因。需要進一步的研究來定義p-EMT和相應的基質相互作用驅動HNSCC轉移的確切機制。
亞型分類方案已被應用於幾種腫瘤類型的「大宗」分析，不能有效地解析瘤內異質性。在這裡，對HNSCC腫瘤中惡性，間質和免疫細胞類型的表達狀態的了解使研究者能夠解卷積TCGA數據並推斷惡性細胞特異性表達譜。該分析提示間充質亞型反映了TME，即腫瘤內CAF和肌細胞的分數。事實上，沒有惡性細胞被映射到TCGA描述的間充質亞型。因此，間充質亞型可能反映基質組成，應在未來的研究中重新評估。相比之下，研究者發現對其他三種HNSCC亞型（經典，非典型，基礎）的強有力的支持。來自研究者每個腫瘤的惡性細胞專門映射到這些亞型之一。控制TME時，這些亞型也保持穩定。儘管如此，基質組分提供正向預後的洞察力的潛力表明未來的分類系統可能最終需要將惡性和非惡性組分整合到腫瘤中。
總之，研究者的工作為HNSCC生物學特性和惡性細胞、基質細胞和免疫細胞圖譜提供重要見解，並推斷這些細胞應該與其他上皮惡性腫瘤相關。研究者從大量細胞混合的表達數據中推斷惡性細胞特異性特徵的計算方法，改進了HNSCC亞型分型，並提供了可以從許多其他癌症數據集提取信息的一般策略。最後，研究者對p-EMT程序的定義有助於將大量EMT數據與人類腫瘤的體內生物學相關聯。雖然需要進一步的研究，但是這種p-EMT程序與不利的臨床特徵的關聯可以指導未來的診斷策略和治療方法。
參考文獻：
[1]Sidharth V.Puram,ItayTirosh, et al.Single-Cell Transcriptomic Analysis of Primary and Metastatic Tumor Ecosystems in Head and Neck Cancer[J]. Cell, 2017,171(7): 1611-1624.
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