大腦中的一把機關槍，人為什麼會抑鬱？
浙江大學醫學院和求是高等研究院胡海嵐教授的團隊，剛剛迎接來一個新的生命：一個出生在2018年新年伊始的小女孩。父母給她取名「然然」。
小朋友的名字，源於爸爸媽媽所在的團隊最新發表了兩篇重磅論文：
北京時間2018年 2月 15日，國際著名期刊《自然》以同期兩篇研究長文（Research Article）的形式，在線發表了浙江大學醫學院和求是高等研究院胡海嵐團隊有關抑鬱症的研究。
大腦中的一把機關槍
抑鬱症已成為影響現代人類生活最嚴重的精神疾病之一，但大部分的精神疾病用藥，往往需要較長的時間才能起效。因為人類非常不了解抑鬱的發病機制。
人為什麼會抑鬱？
胡海嵐團隊第一篇論文，首次提到大腦外韁核的一種特殊的放電方式：簇狀放電。
讓我們寫一個「Inside Out」（電影《頭腦特工隊》，講述五種情緒如何調節人的大腦）的迷你番外篇來解釋：
這是大腦中的一場拉鋸戰。在大腦後側的韁核神經元，是大腦的反獎勵中樞——像股票熊市一樣，目標就是看衰人生，與獎勵中心作戰。
韁核神經元的主要戰鬥成員，是大家很熟悉的「Inside Out」里的負面情緒——「憂愁」、「憤怒」和「厭惡」的大本營，這裡還有緊張、焦慮等成員助攻。
為了研究清楚抑鬱，胡海嵐團隊有超級抑鬱的大鼠，做了很大的貢獻。
這隻大鼠有兩個特點——1、它不像正常孩子，喝糖水會樂，吃甜品都不能叫它開心；
2、把它放到水裡，它很快自己放棄求生，咕咚沉下去一了百了。
說回負面情緒區成員。這些情緒，輪流操控韁核神經元的操作台，抑制 下游的獎賞中心釋放快樂激素。它們用到的主要方法是：刺激神經元進行簇狀放電。
正常情況下，大腦神經元會通過是單個放電，向下游傳遞信息。但是如果發電模式變成高頻的簇狀放電，抑鬱症就會發生。
胡海嵐團隊發現：超級抑鬱大鼠的外側韁核神經元，自發的簇狀放電活動顯著增高。就是原來「biu biu biu 」散彈模式的放電，變成了「biubiubiubiubiu」的機關槍模式。
同時，胡海嵐研究團隊利用光遺傳技術誘發外側韁核的簇狀放電。結果發現：原本不抑鬱的動物，也瞬時地表現出多種典型的抑鬱行為。
所以，簇狀放電與抑鬱症有直接聯繫。
一分鐘帶你讀懂人類關於抑鬱症的最新認知，由胡海嵐老師配音講解
K粉和抑鬱的聯繫
此次研究的另一個關鍵詞，是一種藥物，醫學名「氯胺酮」——可能說它就是那個party精靈K粉的主要成分，知道的人數就會翻幾番。
大腦中的「機關槍」放電，與K粉有什麼關係？
浙大的一個天才科學少女是這樣解讀的：
從前，人們把整個腦子看做是一大缸「水「，由各種比例的溶液調製而成。人出現負面情緒，是溶液的比例失調了，裡面的快樂激素少了。基於這種認識，傳統抑鬱症藥物的設計理念是，那就把快樂的元素——多巴胺，還有能夠讓人一到春天就覺得會發生什麼的五羥色胺等，滴到這杯「水」里。原理是：缺什麼補什麼。
但是這類傳統的抗抑鬱藥物治療，常需要數周到數月才能開始改善情緒，而且只能治癒30%左右的抑鬱症患者，剩餘的70%患者被歸為「難治型抑鬱症患者」。
然而，「機關槍」害怕K粉。
胡海嵐團隊發現：外側韁核的簇狀放電，依賴於大腦中最主要的興奮性遞質谷氨酸受體NMDAR。而K粉，作為NMDAR的阻斷劑，能完全阻斷外側韁核神經元的簇狀放電。
抑鬱的大老鼠又要上線了：課題組將氯胺酮給葯於抑鬱大鼠的外側韁核，能快速緩解大鼠的多種抑鬱癥狀（包括它的「行為絕望」和「快感缺失」）。
課題組楊艷和董一言演示大白鼠「行為絕望」實驗
近年來，氯胺酮作為新型抗抑鬱藥物，由於其快速的抗抑鬱作用（在幾小時內改善情緒），以及能夠在很多（>70%）「難治型抑鬱症患者」中取得療效，被譽為整個精神疾病領域近半個世紀最重要的發現。
胡海嵐團隊的這一系列研究，首次闡明了氯胺酮快速抗抑鬱的全新神經機制：氯胺酮可以通過阻斷外側韁核的簇狀放電，終結這种放電對下游單胺類獎賞腦區的過度抑制，最終產生快速抗抑鬱的療效。
打開亭子的鑰匙
兩年前也是這樣的初春時節，華東師範大學政治系青年學者江緒林自縊身亡。
江教授生前患有抑鬱症。後來他的同事、學者劉擎為他寫了悼詞，文章里有一個細節講：
「人人的心中都有一個庭院，這個庭院是開放的，歡迎很多人來做客。但是庭院中還有一個小木屋，小木屋的門是緊鎖的，那鎖很難打開，有時是連環鎖，有時甚至是死鎖。
庭院是我們出於社會規範而展現出的溫暖與友善，那是假山假水，小木屋裡關著的靈魂才是那個真正的膽怯的自己。」
從科學機制上看，當一個人的「亭子」出現死鎖時，正是簇狀放電這把機關槍大行肆虐，那麼K粉肯定是一把有效的鑰匙。
但問題是，這把「鑰匙」在全世界大部分地區被劃作是毒品。
所以胡海嵐團隊開始找別的鑰匙。團隊利用腦片電生理和數學建模的方法證明：
外側韁核的簇狀放電除了依賴NMDAR，還需要神經元膜電位的超極化和低電位敏感的T型鈣通道（T-VSCCs）協同發揮作用。
令人驚喜的是：
在全身或者外側韁核內局部阻斷T-VSCCs，同樣產生了快速的抗抑鬱效果。
這是另外一把鑰匙！在同時發表的另一篇《自然》論文中，胡海嵐團隊繼續探索，發現了簇狀放電在抑鬱症中增加的秘密，揭示阻斷星形膠質細胞中的Kir4.1鉀離子通道也可能成為第三把鑰匙。
將來，人們有望通過胡海嵐團隊的這項研究，研發出既能夠普遍、快速奏效，又沒有副作用的抑鬱症阻斷藥物。
胡海嵐也指出，「我們也必須理解， 藥物研發是一個工程科學，和基礎科學不同，它涉及到藥物的安全性、副作用評估，化學基團的設計優化、大量臨床數據的採集，這需要時間。 雖然藥物的研發道路漫長，但是，我們已經看見了曙光，邁出了第一步。」
本課題主要由博士後崔一卉（然然媽媽）、楊艷、桑康寧和博士生董一言（然然爸爸）、倪哲一、馬爽爽在胡海嵐教授（左三）的指導下完成。
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