Young Academy：unleash young的群體智慧，解碼26個月長PFS數據背後的真相
Academy 的設計主旨是problem based learning journey，即基於問題的學習模式。
基於問題的學習（PBL）是一種以學習者為中心的教學法，通過解決觸發材料中的開放式問題來進行學習。 PBL過程並不關注用已定義的解決方案解決問題，而是允許開發其他所需的技能和屬性。 這包括知識獲取，加強團隊協作和溝通。PBL程序是為醫學教育而開發的，此後擴大了應用場景。 這個過程增強了文獻檢索，邏輯提煉，並鼓勵在團隊環境中持續學習。
2018年2月3日，由CSCO-Yong 舉辦的新年第一場Academy在深圳成功舉辦。本次討論的議題為「Unlock the Myth of 26m PFS triumph」，解密ALEX研究中Alectinib一線治療ALK陽性NSCLC取得26個月PFS的秘密。
楊帆/劉哲峰組：藥物結構/藥物的binding affinity 決定了長的PFS
（發言/總結）劉哲峰/ 陳克終：「Bornthis way 」
小組共識一 ：不一樣的ALK抑製劑
第一，克唑替尼作為ALK抑製劑的研發歷程帶有偶然性，PF-1066最初設計為MET抑製劑，但被認為具有「脫靶」抗ALK活性，在I期研究中，ALK融合陽性NSCLC患者顯示57％的應答率隨即進入臨床開發，Chugai實驗室專註於研發更有選擇性的ALK抑製劑，對多種癌症相關的酪氨酸激酶靶標進行了高通量抑製劑篩選並獲得了數種全新的化學支架。在衍生物中，Chugai實驗室發現了強烈抑制ALK的先導化合物;隨後進行深入修改並改進了其激酶選擇性和葯代動力學特徵。最後，確定苯並[b]咔唑衍生物作為CH5424802獨特的化學支架。這一化學支架賦予了Alectinib對於ALK ATP-binding區域選擇性結合的最佳體積，更小的空間位阻，更強的氫鍵結合力。在表達EML3-ALK的Ba/F3細胞株中，體外實驗顯示Alectinib的抑制分數顯著高於crizotinib (IC50 ration :33- to 52-fold versus 8- to13-fold)。
值得注意的是，對ALK高度選擇，Alectinib對Ros1，MET不具有相同的抑制作用。
ALK在正常成人組織中的表達限於非常低的水平，選擇性ALK抑製劑將在ALK激活的癌症患者中存在足夠寬的治療窗口（therapeutic window）。 Chugai lab在藥物設計時期望具有ALK選擇性的Alectinib可以提供比有效劑量更高的暴露，從而保障在臨床上更高的效力和更好的安全性。
小組共識二：
Alectinib獨特的化學支架（一種苯並[b]咔唑衍生物），與ALK的激酶結構域以顯著區別於克唑替尼的方式結合，能夠克服由克唑替尼引起的激酶域的二次突變，對EML4-ALK以及ALK L1196M，G1269A，C1156Y，F1174L，1151Tins和L1152R具有顯著的抑制效力。在臨床研究中，對於激酶域二次突變的前攝性抑制（Upfront suppression of multiple mechanisms of resistance）能夠有效推遲耐葯的出現，在一線獲得更長的疾病有效控制。
朱正飛組：腫瘤緩解深度（Depth of Response，DpR）與PFS的關係
（發言/總結）朱正飛/ 儲天晴：「大PR到底意味著什麼？」
小組共識一：Depth of response的定義，DpR與PFS的關係
在實體瘤中，DpR（depth of Response）的定義是：靶病灶從基線開始到最大腫瘤縮小的比例。
應用DpR進行評價的優點在於：
相比於ORR （只能區分有腫瘤應答和無腫瘤應答），是一個對病例個體更有測量意義的指標，並且能夠在以時間為終點的事件到達前（PFS，OS）反映腫瘤的應答情況
在實體瘤中，腫瘤影響學的應答與生存終點（PFS/OS）的關係仍存在爭議，儘管隨著精準醫學的發展和TKI類藥物的研發增速，越來越多的臨床研究採用ORR為 替代終點 ，但腫瘤應答情況與療效持續時間的關係仍未被清楚的回答。2017年發表在《Annals of Oncology》的一項研究《Exploratory analysis of the association of depth of response and survival in patients with metastatic non-small-cell lung cancer treated with targeted therapy or immunotherapy》評估了接受靶向或免疫治療患者的DpR與PFS的關係。研究根據病灶縮小的程度DpR分為5組（無縮小，縮小1-25%，縮小26-50%，縮小51-75%，縮小76-100%），結果顯示，接受ALKi治療並且達到較好的DpR的患者（）50%）具有更好的長期生存趨勢（Adjusted OS HR 0.28，PFS HR 0.05）
From: Exploratory analysis of the association of depth of response and survival in patients with metastatic non-small-cell lung cancer treated with targeted therapy or immunotherapy
Ann Oncol. 2017;28(11):2707-2714.
回歸到ALEX研究，Alcetinib對ALK激酶域有更強的親和力，此，Alcetinib能更有效的抑制腫瘤生長，DpR更顯著，最終取得更長的PFS。
J-ALEX的waterfall plot 在treatment-naive人群的縮瘤處於高分位（〉50%）的比例, Alectinib組更高, ALEX 研究的waterfall plot 將在今年更新
Rational targeted polytherapy
小組共識二 ：Depth of response 現象背後的本質——residual disease.
腫瘤治療病灶縮小後的殘餘疾病（residual disease）是什麼樣原因引起的呢？ 可能的合理假設是 腫瘤存在的異質性，不同克隆的細胞對治療有不同的應答反應；藥物篩選壓力導致腫瘤細胞發生適應性的改變；在目前的活檢和檢測技術的幫助下，我們已經能夠對接受治療後殘留的這些病灶細胞 進行觀測，看看治療後腫瘤微環境會發生哪些改變，是否有殘存腫瘤細胞，stem cell，或者是間質細胞增生，對於腫瘤biology的深入解析將幫助我們真正理解 Depth of response 的臨床意義。
對於residual disease 治療策略的思考：
1. 使用更好的治療藥物 （Next generation targeted drug）
對於可能發生的耐葯突變有較強的抑制作用；有更好的靶點抑制作用（更優的化學結構和抑制活性；非CNS屏障的耐葯泵結合底物
2. 同時可以考慮多重治療策略組合打擊以阻斷促進 殘留病灶增殖的多種生存信號通路；目前臨床上已經有證據證實，在接受3個月或以上TKI治療疾病未進展而腫瘤負荷較小 （轉移灶少於3個以下）的患者接受局部治療將顯著提高疾病有效控制時間（John V Heymach et al.The Lancet Oncology 2016 17, 1672-1682）
王慧娟/ 林根/ 江本元組：預防CNS轉移的出現是長PFS 的關鍵
（發言/總結）江本元/ 段建春：Brain，sanctuary for ALK + NSCLC no more
小組共識一：從臨床數據上看到Alectinib能夠有效延遲腦轉移的發生。
ALEX研究結果顯示克唑替尼組和Alectinib組12個月的CNS進展累積發生率分別為41.4%和9.4%。Alectinib能有效預防腦轉移的可能機制是——相比於其他藥物，Alectinib能有效滲透進入中樞神經系統。其他的ALK抑製劑如克唑替尼和ceritinib可以通過穿越血腦屏障的方式進入腦內，但血腦屏障包含P-gp和BCRP等藥物外排轉運蛋白，它們可在藥物穿越血腦屏障進入CNS前，通過主動外排作用將其驅逐出血腦屏障。克唑替尼是P-gp的作用底物，而Ceritinib是P-gp和BCRP的共同底物，因此，克唑替尼和Ceritinib在CNS中可能無法達到控制疾病所需的暴露量，從而可使CNS成為腫瘤生長的避難所。與克唑替尼和Ceritinib不同，Alectinib不是P-gp的底物，因此其腦-血漿比率高。臨床前研究顯示，Alectinib可有效滲透進入CNS。因此，Alectinib在CNS中可能具有保護作用，可預防CNS轉移的發生。
?1. Misra, et al. J Pharm Pharmaceut Sci 2003
2. Thiebaut, et al. Proc Natl Acad Sci 1987; 3. Tang, et al. Int J Cancer 2014
4. Kort, et al. Pharmacol Res 2015; 5. Katayama, et al. EBioMedicine 2016
6. Dagogo-Jack and Shaw. Ann Oncol 2016; 7. Rusthoven and Doebele. J Clin Oncol 2016
小組共識二：Alectinib治療ALK陽性NSCLC需要進一步探索的空間。
第一，顱內、顱外病灶耐葯機制是否存在差異？由於目前仍然數據匱乏，顯然，這是一個值得進行轉化性研究探索的領域。Bare in mind：speed means everything！
第二，在Alectinib治療過程中出現顱內進展的患者，可能的治療策略？在以往TKI經驗中的局部治療干預和加大劑量的方法是否對接受Alectinib後出現的顱內進展有效？2016年《JTO》雜誌報道了2例接受Alectinib標準劑量（600mg，bid）治療的ALK陽性患者，治療一定時間後患者進展出現有癥狀的腦膜轉移，通過增加Alectinib的給藥劑量（900mg，bid）繼續治療，患者的顱內轉移癥狀改善，顱內病灶再次出現影像學的緩解。這2個病例提示，通過增加Alectinib的給藥劑量，可以克服顱內未被完全抑制的ALK蛋白活性，從而延長顱內轉移患者的療效持續時間。Alice T Shaw，et al. J Thorac Oncol. 2016 Feb; 11(2): 256–260.
Coronal T1-weighted post-gadolinium magnetic resonance images (MRI) of an ALK-positive patient, depicting: A) a focus of leptomeningeal enhancement in the left mesial temporal lobe (red arrow) that developed on alectinib 600 mg twice daily and B) near complete interval resolution of leptomeningeal enhancement after 4 weeks of alectinib 900 mg twice daily.
梁文華： ALK陽性NSCLC術後複發風險預測和干預模型探
1. ALK陽性NSCLC術後臨床轉歸
對於ALK陽性的早期NSCLC患者，術後無複發生存期與其他基因突變類型的患者或野生型患者是否有差異呢？目前這方面有一些研究數據。2013年，《Annals of Oncology》雜誌發表了一項來自廣州醫科大學的回顧性研究，探討了ALK融合狀態對早期肺癌患者的預後價值。結果顯示，對於IA期的NSCLC患者，EML4-ALK融合患者較非融合的患者DFS顯著更長；然而在IIIA期的患者中卻觀察到相反的結果，EML4-ALK非融合的患者DFS更優。2017年ASCO會議上，也報道了一項回顧性研究，對比不同驅動基因患者的無複發生存期。研究入組了2009年至2012年在麻省總醫院和 紀念斯隆凱特琳癌症中心接受手術切除的I-III期NSCLC患者。所有患者均為驅動基因陽性人群，將其分為三組：KRAS突變組，EGFR突變組和ALK陽性。結果顯示，在I-II期NSCLC中，三組患者的無複發生存期相似，但在III期NSCLC中，ALK陽性患者但無進展生存期顯著差於EGFR和KRAS突變組。綜上，我們大致有一個初步的假設。對於早期的NSCLC，如I-II期患者，ALK陽性是預後更好的一個標誌；而對於局部晚期，如III期NSCLC患者，ALK陽性是預後較差的因素。目前的研究多為回顧性分析，ALK陽性患者樣本量較小，且均未接受輔助ALK TKI治療，後續還需更多研究進一步探討ALK融合在早期NSCLC患者中的預後價值。
2. ALK陽性患者術後可能的複發模式探索
目前，尚無相關研究專門探索ALK陽性患者術後可能的複發模式。2017年WCLC會議上，報道了來自ADJUVANT研究的再分析，探索完全性切除術後N1-2 EGFR突變陽性患者主要的治療失敗模式。EGFR突變患者的複發模式可能為ALK陽性患者提供一定的借鑒和參考。VP組和吉非替尼組分別有56例和58例患者出現複發，其中腦，肺和區域淋巴結是最常見的複發部位。
3. ALK陽性患者術後隨訪干預措施的探索
? 目前，對於ALK陽性患者的複發模式尚未明確。從ALK陽性晚期NSCLC的轉移機制來看，腦是最常見的轉移灶，從理論上推測，早期的患者腦轉移也有可能是最常見的複發部位。明確ALK陽性患者的複發模式，將有助於指導術後精準隨訪策略，包括隨訪間隔、需要檢查的項目種類，甚至可以提前才去干預措施。值得注意的是，在晚期初治的ALK陽性NSCLC，我們已經看到腦轉移高發的趨勢（Profile1014-30%，ALEX 38%-42%），但在真實世界術後隨訪中，由於沒有建立腦MRI的常規檢查模式，可能會錯失及早發現腦轉移早期複發徵象。總體而言，目前我們對於ALK陽性早期NSCLC患者的複發模式知之甚少，
? ALK融合術後複發模式（高峰、部位分布）的感性認識？不同變體的影響？
? 為什麼I-II期與III期的ALK融合預後相反，中間發生了什麼轉化？
? III期ALK-NSCLC的治療策略？（手術+輔助 or 新輔助+手術+輔助？）
這些很有價值的臨床和轉化性研究的問題亟待多中心協作性研究共同來完成。
PBL的學習模型讓我們圍繞簡單數字背後的root cause進行深度思考，拓展對於某一特定疾病和治療領域的認識。
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