科學家找到一種蛋白質，可幫助T細胞在腫瘤組織中定殖

今年對於癌症免疫治療領域來說，無疑是非常重要的一年。多個 CAR-T 療法的相繼獲批上市，為許多之前無葯可治的晚期血液腫瘤患者，帶來了治療甚至治癒的希望。

CAR-T，嵌合抗原受體 T 細胞，是目前較為有效的惡性腫瘤的治療方式之一。和其它免疫療法類似，它的基本原理就是利用病人自身的免疫細胞來清除癌細胞，但是不同的是，這是一種細胞療法，而不是一種葯。

然而，相比於在血液腫瘤治療鄰域研究過程中的順風順水，CAR-T 在實體瘤治療鄰域的研究就沒有那麼順利了。

為什麼？其中很重要的一個原因就是，回輸進患者體內的 T 細胞很難在腫瘤組織定殖，無法定值意味著 T 細胞相當於一個廢物，免疫功能根本沒辦法發揮。

而現在，科學家終於找到了解決的辦法！

近日，來自美國加利福利亞大學聖地亞哥分校的 Ananda W. Goldrath 教授與來自斯克里普斯的 Matthew E.Pipkin 教授合作，發現了一種神奇的蛋白質——Runx3 蛋白，它可以驅動 T 細胞離開淋巴組織聚集在外周以及腫瘤組織。

這種蛋白質會對 T 細胞的基因進行重編程，促使 T 細胞內與組織駐留相關基因的大量表達。

研究人員拿小鼠做了實驗，發現增加這一基因的表達，可以顯著增強過繼性 T 細胞在實體瘤中的聚集增強治療效果。

一個常識是，當人體內出現腫瘤或是受到感染時，機體的 T 細胞會在脾臟以及淋巴內迅速繁殖，它們可以殺死癌細胞或者病原體。但想要殺死癌細胞或者病原體，前提是 T 細胞要能定植到病變細胞中。

但是，一直以來，科學家都沒搞明白，這些殺傷力極強的 T 細胞是怎麼離開自個的家園而定植到病變細胞中去的。

雖然前路漫漫，還困難重重，但科學家們一直沒有放棄。畢竟，不能在腫瘤組織中定殖的 T 細胞就是一堆鹹魚，免疫治療都扶不起來。

那麼，Goldrath 教授是如何找到這一關鍵因子的呢？

此前的研究已經表明，作為機體免疫防禦重要部分的記憶性 T 細胞，主要分為三類，一類稱為循環記憶 T 細胞主要存在於淋巴血液循環，另一類稱為組織常駐記憶 T 細胞，主要駐紮在機體外周各個組織內，最後一類在二者之間來迴轉換稱為效應記憶 T 細胞。

同時，人們還發現，循環記憶 T 細胞與定殖在組織中的組織常駐記憶 T 細胞的基因表達有著差別很大。

顯然，驅動組織常駐記憶 T 細胞一系列基因變化最上游的信號，就是研究人員要找的驅動因子。

為了尋找這一因子，研究人員可謂是煞費苦心。首先，他們採用了之前已經確定的研究組織常駐記憶 T 細胞的小鼠模型。

通過對小鼠脾臟內的殺傷性 T 細胞用 P14 基因標記，然後利用淋巴細胞性脈絡叢腦膜炎病毒感染小鼠腸道，並對 P14T 細胞進行跟蹤。

結果不出所料，病毒感染後，這些 P14T 細胞主要分為兩類，一類會遊走於淋巴血液循環之間，而另一類會進入小腸粘膜抗擊病毒，並分化出組織常駐記憶性 T 細胞留在小腸粘膜內。

隨後通過對小腸粘膜內的 P14 記憶 T 細胞和淋巴血液循環中的 P14 記憶 T 細胞進行轉錄組分析發現，它們的基因表達都有顯著的差別。

表現為，相比於淋巴血液循環中的記憶性 T 細胞，在組織常駐記憶性 T 細胞內與組織定殖相關的基因大量表達，例如 CD103，CD69。

不僅如此，通過對二者的前體細胞進行染色體開放性測序分析發現，二者的前體 T 細胞也是完全不同的。

同時，研究人員還聯合了由染色體開放性測序分析，轉錄組分析，PageRank 演算法的電腦篩選以及體內基於小分子干擾 RNA 的功能喪失篩選兩種方法，來確定組織常駐記憶 T 細胞中介導組織定殖相關基因表達的上游信號。

通過電腦篩選，研究人員確定了一些目前已知的調節組織常駐記憶 T 細胞分化的轉錄因子.

例如 Blimpl，Nr4a1，Eomes，T-bet 等等，以及許多之前並不知道在對於組織常駐記憶 T 細胞分化有什麼影響的轉錄因子，例如 Nr4a3 以及 Runx3。

而聯合功能篩選後，研究人員最終確定了 Runx3 是決定組織常駐記憶 T 細胞命運的關鍵因子。

表現為，在小鼠體內，當研究人員使用 RNAi 抑制組織常駐記憶 T 細胞 Runx3 基因的表達可以使定植在小腸粘膜內的 T 細胞離開組織，回到血液循環。

不僅如此，研究人員之後還對小鼠所有外周組織中的記憶性 T 細胞（包括皮膚，粘膜，腎臟，肺等）進行轉錄組分析。

結果發現，相比於淋巴血液循環組織中 T 細胞 Runx3 的低表達，定殖在這些組織內的記憶性 T 細胞 Runx3 表達顯著提高，同時其與組織駐留相關的基因表達也顯著增加。同時，研究人員還確定了 Runx3 的一部分基因調控網路。

除此之外，此前的研究還表明，腫瘤組織浸潤殺傷性 T 細胞與組織駐留記憶 T 細胞的基因表達有很強的相似性。

為此研究人員特地從小鼠黑色素瘤組織以及人體乳腺癌組織中提取了殺傷性 T 細胞進行轉錄組分析，發現腫瘤浸潤 T 淋巴細胞的組織駐留相關基因表達也全都是由 Runx3 驅動的。

最後，在黑色素瘤小鼠模型內，研究人員還證明了，使用過繼性 T 細胞治療時，抑制 Runx3 基因的表達可以顯著抑制 T 細胞在腫瘤組織的聚集，腫瘤生長速度顯著加快，而促進 Runx3 基因的表達，則可以顯著促進 T 細胞在腫瘤組織聚集，抑制腫瘤生長。

同時，這一過程並沒有影響 T 細胞向腫瘤組織遷移。這進一步證明 Runx3 是通過促進 T 細胞定植，而不是召喚更多的 T 細胞來發揮作用的。

這一發現，對於免疫治療領域來說無疑是非常重要的。同時這無疑也意味著 Runx3 將成為 CAR-T 治療實體瘤的一個好搭檔。

正如本文通訊 Pipkin 教授表示，「未來我們或將使用 Runx3 重新編程將要進行過繼性轉移的 T 細胞，以幫助它們聚集在實體瘤內」。

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