原創│Science：衰老促使膽固醇晶體累積，導致神經髓鞘再生能力下降

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提要 神經髓鞘是保護神經、維持信息通訊的重要結構。在衰老過程中，髓鞘受損後難以再生。上周出版的「科學」雜誌報道，老年小鼠的髓鞘難以再生的原因是吞噬細胞在神經周圍積累大量的髓鞘廢物，形成膽固醇晶體，引發炎症相關。

慢性炎症是神經系統衰老的重要特徵

神經系統是人體的重要器官，主要由功能特化的神經元及膠質細胞組成。人體出生後，神經細胞不再分裂，不像其他系統那樣，可方便地檢測到衰老細胞，導致對其衰老機制知之甚少。對多種神經退行性疾病發生機制的研究表明：慢性炎症是一個普遍特徵。慢性炎症這也是整體衰老的特徵。

與衰老相關的神經系統疾病多發性硬化（multiple sclerosis, MS），其發生機制與神經細胞脫髓鞘，導致炎症相關，但具體的機制仍然未知。在2月9日出版的「Science」雜誌（Cantuti-CastelveltiL, et al.Defective cholesterol clearance limits remyelination in the aged central nervous system. Science, 2018; 359: 684-688）報道，來自德國馬普實驗醫學研究所的科學家，通過多種小鼠模型，發現老年小鼠髓鞘損傷後，吞噬細胞大量積累，激發膽固醇出現結晶，無法形成髓鞘，這些結晶導致細胞膜破裂，導致炎症的產生。

老年小鼠髓鞘損傷後引起膽固醇積累

首先，研究者使用毒性損傷模型，在小鼠腦白質注射溶血卵磷脂(lysolecithin)，引起神經元局部脫髓鞘，然後觀察損傷後的反應。與年輕3個月的小鼠相比較，12個月的小鼠損傷難以恢復，使用肝受體(Liver X receptor, LXR)抑製劑GW3965能明顯減少老年小鼠的損傷。

此外，他們還發現12個月的小鼠損傷後，膽固醇轉運相關的分子ApoE、ABCA1、ABCG1的表達明顯降低，說明膽固醇轉運能力明顯下降。通過組織切片，進一步檢查相關膽固醇分子的變化，可以觀察到12個月小鼠出現明顯的結晶，加抑製劑GW3965後，結晶明顯減少。

衰老引起髓鞘再生能力降低的機制

上述結果表明：隨著小鼠衰老進程，膽固醇結晶明顯增加，無法形成髓鞘。為了進一步證實上述現象，研究者使用缺失ApoE蛋白的小鼠進行研究，發現熒光性髓鞘的摻入明顯減少，出現大量的膽固醇結晶。從下圖的透射電鏡可以看出，缺失ApoE的細胞出現大量的結晶。使用溶酶體抑製劑分析發現，這些結晶的出現與溶酶體缺陷，不能有效清除相關。

在動脈粥樣硬化中，巨噬細胞的破裂導致炎症發生，主要原因是引起NLRP3炎性體的激活所致。使用NLRP3炎性體檢測指標發現，確實發現NLRP3激活。使用缺失NLRP3基因的小鼠，發現老年小鼠的炎症反應明顯降低，髓鞘損傷面積明顯降低。

研究意義

衰老導致的慢性炎症，與NLRP3炎性體激活密切相關。本研究通過對老年小鼠的髓鞘再生研究，發現衰老導致髓鞘再生能力降低，與膽固醇的積累，NLRP3炎性體激活相關。此外，本研究還揭示了干預多發性硬化症的藥物靶點。對其他神經退行性疾病的干預也有明顯的啟發作用。

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