利用智能炸彈病毒有望開發出腦瘤免疫療法

在一項1期臨床試驗中，來自美國德州大學MD安德森癌症中心的研究人員報道一種經過基因改造後攻擊最為常見的最為致命性的腦瘤類型的感冒病毒（即下文提及的腺病毒）允許20%的複發性膠質母細胞瘤患者存活三年或更長的時間。相關研究結果於2018年2月13日在線發表在Journal of Clinical Oncology期刊上，論文標題為「Phase I Study of DNX-2401 (Delta-24-RGD) Oncolytic Adenovirus: Replication and Immunotherapeutic Effects in Recurrent Malignant Glioma」。

圖片來自Min Yu/USC Norris Comprehensive Cancer Center。

這種經過改造的腺病毒被稱作Delta-24-RGD或DNX-2401。這些研究人員一次性將它直接注射到25名在接受手術切除和其他治療後發生膠質母細胞瘤複發的患者的腫瘤中，其中這個患者群體的中位生存期通常為6個月。

論文主要作者、神經外科教授Frederick Lang博士說，「在5名長期存活的患者中，有3人實現持久性的完全緩解，這對膠質母細胞瘤的I期臨床試驗而言是令人印象深刻的。很多I期臨床試驗可能有一名患者表現很好，因此我們的結果是不尋常的，但我們總是謹慎地評估這種非常難以治療的疾病的結果。」

毒性是最小的，僅有兩名患者出現與治療相關的低度副作用。當劑量升高到能夠製造出的這種病毒的最高濃度時，也沒有劑量限制性的副作用。18名患者（佔72％）發生一些腫瘤減少。中位總生存期為9.5個月。

對接受治療的患者進行成像觀察，以及作為這項臨床試驗的一個獨立部分，在接受外科手術切除之前對12名其他的接受這種靶向病毒治療的患者在接受手術切除後的腫瘤樣品進行分析都證實了這種病毒治療的腫瘤殺傷機制和由此產生的免疫反應，這些研究人員認為這種免疫反應導致這種持久性的緩解。

病毒攻擊觸發免疫反應

論文通信作者兼藥物聯合發明人Juan Fueyo醫學博士說，「我們設計出的DNX-2401特異性地感染癌細胞，在這些癌細胞內增殖從而殺死它們，並且在整個腫瘤中好比一種破壞性的波浪那樣在細胞間擴散。正如我們的臨床前研究所預測的那樣，這項臨床試驗表明這種情形發生了，並且它還表明，在一些患者中，病毒感染後發生針對膠質母細胞瘤的免疫反應，從而導致較強的緩解反應。」

在這三名完全緩解的患者中，成像觀察表明在治療一個月後有炎症和免疫活性產生的證據，隨後腫瘤大小穩步下降，直到至少95％的腫瘤消失。

藥物聯合發明人、神經腫瘤學副教授Candelaria Gomez-Manzano博士說，「對這些長期完全緩解的患者來說，這種病毒通過殺死癌細胞打破了腫瘤抵抗免疫反應的屏障，為免疫系統創造了多個抗原靶標。這些腫瘤然後被徹底摧毀。」

膠質母細胞瘤通常不會引起免疫系統的注意，而且幾乎沒有T細胞浸潤到這種腫瘤中。

這項研究證實免疫系統會在一個月內消除這種病毒，但發生完全緩解的患者中的腫瘤減少持續了一年或更長的時間。對作為這項臨床試驗第二部分的手術切除的腫瘤樣品的分析結果顯示腫瘤中發生廣泛的癌細胞死亡和T細胞浸潤。

這些研究人員指出鑒於沒有可檢測到的腫瘤、最小的初始副作用並且沒有正在利用其他的具有更強副作用的方法（如放療和化療）進行治療，因此患者的生活質量是不錯的。

然而，在大約三四年後，所有的這三名患者都發生最終經證實是致命性的腫瘤複發。在其中的兩名患者中，複發的腫瘤是神經膠質肉瘤（gliosarcoma），完全不同於原始的膠質母細胞瘤。所有的這三名患者在接受治療後至少存活了4.8年，其中的兩名患者的無進展生存期分別為42.5個月和36.4個月。

Fueyo說，「我們在實驗室中還需開展研究，以便理解我們如何可能永久性地擊敗這些腫瘤，並將這種治療的影響擴大到80％的沒有發生強效緩解的患者人群中。」這些研究人員正在開展研究，以便將新的因子添加到這種病毒中，從而刺激免疫反應。

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