節食減肥「不靠譜」？Cell新研究告訴你答案！

圖片來源：Cell（DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2018.01.007）

在這篇題為「TBK1 at the Crossroads of Inflammation and Energy Homeostasis in Adipose Tissue」的論文中，科學家們鑒定出了在肥胖和禁食過程中，控制能量消耗或卡路里燃燒的關鍵酶——TANK-binding kinase 1（TBK1）。

論文的通訊作者、加州大學聖地亞哥分校的Alan Saltiel博士說：「通過抑制能量消耗，機體能夠非常有效地存儲能量，為以後的需要做準備。這是一種確保你能夠在饑荒來臨時倖存下來的天然方法。在這一研究中，有2個重要的發現與肥胖和禁食時放慢的代謝有關。我們發現了兩個新的反饋迴路（feedback loops）。」

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第一個迴路

研究中，利用小鼠模型，科學家們觀察到了第一個迴路：通過激活NF-ΚB 通路，肥胖觸發的慢性應激導致了炎症。NF-ΚB 通路誘導了與炎症和肥胖有關的基因，其中包括TBK1。當TBK1被激活，它會關閉AMPK（能量消耗的主要調控者之一），從而降低了細胞燃燒卡路里的能力，並導致脂肪儲存。這就是肥胖減少能量消耗的機制。

同時，研究證明，AMPK也能感知禁食期間能量水平的改變。它會通過指導細胞（尤其是脂肪細胞）燃燒脂肪作為一種能量來源（保證機體所需的能量），這也導致了能量消耗的增加。不過，當禁食激活了AMPK時，它也會啟動TBK1，最終抑制AMPK在燃燒脂肪中的作用。

Saltiel博士說：「在炎症和禁食期間，這種反饋迴路阻斷了能量消耗。而當我們將TBK1從脂肪細胞中刪除時，能量消耗能夠得以恢復。但另一件事讓我們很吃驚——炎症增加了。」

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第二個迴路

接著，研究人員發現，原來，TBK1還參與了第二個反饋迴路：當NF-ΚB誘導了TBK1，TBK1會反過來抑制NF-ΚB 。TBK1的激活通常會降低炎症，使其變成很低的級別，但不會完全消除炎症。沒有TBK1時，炎症則會增加。

該反饋迴路很好地解釋了為什麼在肥胖小鼠中刪除TBK1導致了體重減輕但炎症增加，以及為什麼卡路里限制（節食）可以減少炎症。

Saltiel博士（圖片來源：加州大學聖地亞哥分校）

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TBK1抑製劑

Saltiel博士表示，這些發現為開發抑制「TBK1或其他參與新陳代謝的酶」的藥物提供了新的思路。Amlexanox就是其中一種可能的TBK1抑製劑，它是上世紀80年代在日本被開發出來用於治療哮喘的抗炎和抗過敏藥物。

去年7月5日，發表在Cell Metabolism雜誌上題為「Inhibition of IKK? and TBK1 Improves Glucose Control in a Subset of Patients with Type 2 Diabetes」的研究中，Saltiel博士帶領的研究小組曾證實，在一項隨機、雙盲、安慰劑對照臨床試驗中，服用了12周的amlexanox後，一部分2型糖尿病患者血糖水平顯著降低。

在另一項先前的研究中，Saltiel博士等還發現，當TBK1在肥胖小鼠中被誘導時，會導致能量消耗下降或卡路里燃燒減少。給肥胖小鼠服用amlexanox會導致它們體重減輕，胰島素敏感性增加，從而改善了它們的糖尿病和脂肪肝。

Saltiel博士說：「這篇最新發表在Cell上的論文揭示了，為什麼amlexanox可能是有效的。對於減肥，我們知道，單靠節食是行不通的。我認為，需要同時做兩件事：第一，通過節食減少能量攝入；第二，通過阻斷卡路里燃燒的減少，增加能量消耗。」

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參考資料：1）Enzyme plays a key role in calories burned both during obesity and dieting

2）驚喜！Cell子刊：「30歲」的哮喘葯或成糖尿病新療法

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