吳一龍教授論述中國癌症精準醫學和免疫學

Precision cancer medicineand immunology in China

吳一龍教授

在臨床腫瘤學的背景下，精準醫學通過腫瘤基因和表觀遺傳學變化的信息來治療病人。這種突變基因的典型例子包括表皮生長因子受體（EGFR）基因、肺癌間變性淋巴瘤激酶（ALK）基因、乳腺癌人類表皮生長因子受體2（HER2）基因、慢性粒細胞白血病（CML）中BCR-ABL融合基因等。在臨床環境中，精準醫學意味著為合適的病人根據合適的分子靶點選擇合適的藥物。精準醫學極大的改變了臨床實踐並進一步完善了腫瘤治療標準。

中國研究人員已經為EGFR和ALK基因突變非小細胞肺癌（NSCLC）標準療法的建立做出巨大貢獻。2009年，世界上第一個3期研究顯示了第一代EGFR絡氨酸激酶抑製劑抑製劑（TKI）藥物對EGFR突變基因的肺癌患者具有療效，這是肺癌研究和治療中的一個里程碑。此後，中國開展了第二代和第三代EGFR-TKIs的進一步研究。除EGFR外，關於ALK、ROS1和其他所謂「驅動基因」的靶向藥物對肺癌治療效果的研究，已為具有特定基因組改變的病人建立新治療標準提供了證據，這也促進了中國食品藥品監督管理局（CFDA）對新葯上市的審批。免疫療法的研究也取得了迅速的進展，一些已經在美國及其他國家得到了審批。在中國，免疫療法的早期臨床試驗正在進行，研究人員希望，在不久這些研究結果能夠幫助免疫療法通過CFDA的批准。由於一些同類藥物在國際已獲批准，此領域在中國競爭十分激烈。一些基於抗體的國產藥物也參與到這一領域的競爭中，儘管相關項目仍處於早期試驗階段。

精準醫學的進展已經改變了中國腫瘤治療的實踐，我們看到基因分型和基於TKI治療更廣泛的應用。同時，靶向治療受一些因素影響，也可能在一些改進中獲益。例如，中國患者選擇並接受免疫治療時也需要相關的監管機制和臨床共識。

我們將在本文中探討中國精準醫學的現狀，尤其是在肺癌治療的應用。同時，我們還將在文中探討該領域未來方向和戰略。

精準醫學在肺癌治療中的應用

肺癌是一種高度異質性的疾病。中國肺癌患者中，主要的驅動基因包括EGFR、ALK、RET、MET、HER2、BRAF和KRAS，與美國國家綜合癌症網（NCCN）發布的指南中列舉的基因相似，但仍有顯著的差異。例如中國患者EGFR突變率為35%，而白人患者中只有15%；中國肺癌患者KRAS突變率約為5%~10%，而白種人高達30%。其他發生頻率較低的突變基因在人群中的患病率沒有顯著差異（圖1）。

圖1

2004年，EGFR被確認為肺癌靶向治療的重要靶點。隨著第一篇關於中國人群中EGFR突變和TKIs反應率的初步數據的報道，莫樹錦、吳一龍及其他中國研究者開展了具有里程碑意義的三期隨機研究——吉非替尼（易瑞沙）泛亞洲研究（IPASS），其結果於2008年發表於《新英格蘭醫學雜誌》。研究第一次表明EGFR TKI對EGFR突變腫瘤患者治療有效。根據IPASS及隨後的研究，EGFR TKI被確立為具有EGFR突變腫瘤患者的標準一線治療藥物，被納入包括NCCN、美國臨床腫瘤學會（ASCO）及歐洲腫瘤醫學學會（EMSO）在內的眾多癌症組織制定的治療指南中。2007年，腫瘤學家、國際肺癌研究協會（IASLC）主席、中國抗癌協會臨床腫瘤學協作專業委員會（CSCO）主席吳一龍教授創辦中國胸部腫瘤研究協作組（CTONG）。協作組現有31家成員醫院，已成開展臨床試驗和轉化研究的重要平台，極大促進了中國靶向治療的發展，不僅參與多個國際同步試驗，而且在全國幾十個研究起著主導作用。

上述研究支持靶向治療在中國的註冊和批准和設計開展試驗的能力。CFDA已批准針對EGFR突變腫瘤的三種第一代EGFR TKIs藥物（鹽酸埃克替尼厄洛替尼和吉非替尼），一種二代EGFR TKIs藥物（阿法替尼），一種三代EGFR TKIs藥物塔格瑞斯。克唑替尼，針對中國患者ALK和ROS1突變，也已通過CFDA的審批。其他一些ALK TKIs藥物由CTONG研究者主導，目前正處於試驗過程中，而針對許多其他突變基因TKIs藥物也處於不同階段的臨床試驗中或已在臨床中使用。

腫瘤學新試驗設計

靶向治療開發者面臨著一個現實的問題：他們如何確保具有足夠數量特定基因改變的患者參與每種藥物的臨床試驗？同時為患者篩查一組與該疾病相關的遺傳生物標誌物，並根據每一種特定的遺傳或路徑改變而匹配藥物的想法現在已在全球範圍內被採用。

CSCO主席吳一龍已提倡此類試驗設計多年，嘗試將分子基因分型和靶向治療推向臨床實踐。2015年，吳一龍教授開展CLUSTER 1.0試驗——亞洲第一個多生物標誌物驅動的臨床研究，入選患者按遺傳圖譜分為不同治療組，五種針對不同分子異常的藥物研究構成試驗的五個組，每組進行獨立分析。如果藥物反應率達到40%，則進行二期臨床試驗。此類多組並行研究的目的是降低整體藥物篩選失敗率。此項研究受到CFDA藥物評價中心的高度關注，也是中國精準醫學研究的一個重要里程碑。目前，CLUSTER 2.0肺癌研究的設計已完成，並將於2017年第四季度開始。CLUSTER 2.0仍然為一個多組研究，包含至少十組，用於評估新的特定基因或通路改變。

在開發新的抗癌藥物如鹽酸埃克替尼、阿法替尼、阿帕替尼的過程中，中國的研究人員已經積累了創新的臨床試驗設計經驗。如旨在確定攜帶特殊EGFR突變患者阿法替尼安全計量和推薦二期計量（RP2D）的一項1/2期研究。不同於以往只使用最大耐受劑量，在這項研究中RP2D由葯代動力學、初步的療效與受試者的安全性決定。這種創新的設計建立了一個新的模式，允許在更大範圍的劑量範圍內顯示早期療效和低毒性。基於RP2D的快速測定，2016年研究者向CFDA申請開展阿法替尼的2/3期臨床研究。

目前，CFDA僅批准了五種EGFR TKIs（吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼、和奧希替尼）和一種ALK/ROS1 TKI（克唑替尼）。對於其他常見突變的肺癌患者，臨床上仍沒有可用的藥物。因此，參加一項新的試驗為這些病人提供了從精準醫學獲益的途徑。事實上，通過這些不斷創新的臨床試驗，具有可訴性基因改變的患者可以快速獲取國際上正在研究的新葯以及在美國、日本或歐洲批准的藥物（中國未上市）。

生物標誌物檢測、診斷和治療指南

在腫瘤精準醫學中，分子診斷仍走在治療之前。EGFR和ALK檢測以及相應的治療方法，已被納入許多癌症協會的指南中，如NCCN、ASCO和ESMO。國際肺癌研究協會也發布了EGFR和ALK檢測圖譜及關於分子檢測的一系列共識文件。

目前，中國已發布了不同類型腫瘤的相關指南。從2016年起，CSCO領導編製了肺癌及其他腫瘤患者診斷及治療指南年刊。國家衛生和計劃生育委員會也組織了國內專家為肺癌患者診斷和治療提供臨床路徑和指導方針。由於與肺癌相關，吳一龍教授在編譯這兩個指南中都扮演了重要的角色。在CSCO指南中，由於藥物和檢測技術的局限性及資源分配的不均衡性，只有EGFR突變和ALK、ROS1重排及其靶向藥物被納入常規臨床實踐中。該報告認為，從血漿中循環腫瘤DNA作為一種替代生物材料來指導腫瘤取樣以篩選EGFR突變，但它強調了產生假陰性的可能。由於新臨床試驗進展產生新的證據，檢測、診斷及治療的國際及國內指南每年都進行修正。

幾種EGFR和ALK基因檢測試劑盒已獲CFDA批准上市，其他國家也在指南中推薦。根據一項尚未發表的報告，中國對患者的EGFR突變檢測率是50%左右，雖然高於過去但仍與西方發達國家、日本、韓國和新加坡速度不同。一些醫院在本院經省衛生和計劃生育委員會許可的實驗室中使用最近獲批的試劑盒或內部開發的方法進行檢測；一些資源短缺的醫院外包給第三方實驗室的分子檢測。隨著先進的新一代測序（NGS）技術的廣泛應用，許多公司正在全國各地提供服務。ASCO生物標誌物委員會，由吳一龍、張旭超領導的CSCO標誌物委員會正關注和努力規範NGS技術的臨床應用並保證臨床腫瘤學實踐檢驗的質量。在即將發布的NGS在臨床腫瘤學中應用共識草案中，NGS技術被視為一個複雜的基因分型工具，其關鍵在於質量控制。此外，基於NGS應用患者的特定基因突變的診斷試劑盒目前被許多公司開發，在CLUSTER2.0試驗中將作為標準診斷工具進行驗證。

患者有除EGFR、ALK、或ROS1外驅動基因或遺傳改變，CSCO指南推薦參與臨床試驗，使用研究中的藥物。與疾病的複發或那些耐可用TKIs鼓勵病人進行額外的分子篩選闡明耐葯機制和參與臨床試驗相關的診斷。推薦複發和已有TKIs耐葯患者進行額外的分子篩查已查明耐葯機制並參加與其診斷相關的臨床試驗。中國精準醫學已在治療EGFR、ALK和ROS1改變肺癌中取得了實質性進展，中國研究者在國際及國內靶向治療標準制定方面做出了重大貢獻。然而，如果精準腫瘤學想要更好的發展，在提高EGFR等關鍵驅動基因的檢出率，開發新葯，開展新的試驗，並使分子測試標準化等方面付諸更多的努力。

腫瘤免疫學

從百年以前免疫腫瘤學建立起，免疫治療已在國際上被公認為有潛力的強有力的治療手段。在美國，歐洲，和日本，免疫檢查點抑製劑，如靶向CTLA-4、PD-1和PD-L1，已知抗癌抗T細胞蛋白已被監管機構批准應用於癌症治療，包括黑色素瘤及肺癌。截至2016年12月，美國食品和藥物管理局（FDA）批准阻斷PD-1通路治療，包括nivolumab，pembrolizumab，atezolizumab，這種抑製劑的工作原理是去除免疫激活的制動器，阻斷腫瘤微環境中免疫攻擊的抑制。其他免疫檢查點抗體，如TIM3和IDO抗體正處於臨床前期或臨床試驗階段。

肺癌免疫治療

國內目前尚無被CFDA批准的PD-1或PD-1抑製劑，與美國相比，中國研發的免疫腫瘤生物製劑（蛋白質類藥物）較為落後，與小分子藥物領域相同。然而，國內正在進行各種包括肺癌在內的多種國內國際抗癌藥物的臨床試驗。2013年1月1日至2017年4月6日，ClinicalTrials.gov270個針對非小細胞肺癌的國際臨床試驗PD-1/PD-L1抑製劑（包括pembrolizumab，atezolizumab，durvalumab在內）註冊。這270個試驗中，有61個涉及東亞，14個涉及中國，其中12個是跨國試驗，有2個只評估中國患者。在入組中國患者的14項國際試驗中，有6項涉及一線/初級治療，4項涉及二線治療（如果初級治療無效），2項是輔助治療研究，2項是僅使用中國患者的第1階段研究。有5項關於atezolizumab的研究，4項durvalumab研究， 3項Pembrolizumab研究及2項nivolumab相關研究。值得注意的是，PD-L1表達在一些試驗中是入組標準之一，但其他試驗沒有此標準，測定中應用不同的診斷抗體篩選平台。

不同的PD-L1的表達檢測和截斷值導致不同試驗結果的比較非常困難。然而，令人鼓舞的是，中國的製藥公司都在努力開發PD-1和PD-L1藥物。隨著CFDA新葯臨床試驗審批監管框架改革，調整政策後更適合國際臨床試驗的進行，免疫治療試驗現在正在加速進行。截止至2017年1月7日，中國製藥公司已經開發出8種PD-1或PD-L1抑製劑，4種治療非小細胞肺癌在內的晚期實體腫瘤的藥物已通過CFDA批准進行一期臨床試驗的。另外四種藥物的臨床試驗目前正在審查中，在2016年12月，美國FDA批准進行皮下注射藥物KN035 PD-1抑製劑的臨床試驗。

國內製葯公司免疫腫瘤市場競爭十分激烈，截至2017年10月，共有來自14國內的企業17個靶向PD-1、PD-L1或CTLA-4免疫檢查點抑製劑治療一系列腫瘤。

免疫檢查點抑製劑提高患者選擇性

腫瘤微環境中腫瘤細胞或免疫細胞PD-L1蛋白表達在已被廣泛用於作為輔助診斷，或在臨床試驗中被回顧性評價。患者PD-L1抑製劑治療反應率從20%上升至40%-60%，比預計有小幅增長。然而，用免疫組織化學（IHC）方法檢測PD-L1蛋白表達是利用不同平台、不同的抗體及不同評分方法，使得它難以比較不同試驗的結果。Hirsch團隊研究顯示，通過在不同的平台上的PD-L1檢測帶來差異會導致PD-L1狀態的錯誤分類。

表1

國內尚無PD-L1蛋白表達檢測或試劑盒被CFDA批准上市。CSCO指南中尚未推薦任何腫瘤的PD-L1檢測，PD-L1 IHC檢測已被美國FDA批准。在中國這在進行的試驗中，僅一項試驗使用PD-L1檢測技術作為排除標準。PD-L1是否能夠成為中國病人PD-L1抑製劑治療的生物標誌物仍需進一步研究。

中國人群中是否有除PD-L1之外的其他標誌物呢？從理論上講，腫瘤微環境中和循環血液中的分子可能是預測標記物。這種分子可能參與了抗原的出現和對腫瘤細胞的免疫攻擊的許多步驟中的任何一個步驟。在多種癌症的試驗中，生物標記物，如腫瘤突變負擔、DNA錯配修復狀態、高微衛星不穩定性和循環T細胞特徵等正在進行廣泛的研究。

在國內正在進行的臨床試驗中，研究人員有很好的機會研究腫瘤和血液樣本中提取的生物物質。在由吳一龍發起的一項研究中，研究人員通過分析從腫瘤中分離出的免疫細胞的RNA測序數據，研究了250名患有肺癌的重度吸煙者的免疫評分，初步數據顯示免疫評分與疾病預後相關（未公布的數據）。這種基於RNA測序的方法可以在臨床試驗患者中進一步評估，以了解免疫評分是否能預測免疫治療的陽性反應。需要注意的是，一些生物標誌物需要多色IHC，全外顯子測序，或癌基因面板這樣複雜的技術。另一個挑戰是如何整合多種免疫相關的生物標誌物，例如，結合PD-L1表達及腫瘤突變負擔。

總的來說，新的生物標誌物的發展來預測和指導PD-1/PD-L1抑製劑免疫治療需要進一步探索，特別是在患者能夠提供生物標本及治療隨訪數據可監控的臨床試驗中。

總結及未來方向

在過去的10年里，同許多其他國家一樣，中國臨床腫瘤學實踐逐漸納入精準醫學分類，在臨床研究和藥物開發方面也取得了重大進展。中國研究者在國際研究方面作出了重要貢獻，並根據東方人人群的特殊性進行了試驗。合成了系列療效良好的靶向製劑，並將其應用於臨床。在免疫治療領域，幾十項國內和國際的試驗正在推進PD-1/PD-L1抑製劑進入臨床應用。來自中國本土公司的8種抑製劑正處於臨床開發的早期階段，用於對抗多種癌症類型。少數其他小分子TKIs和免疫檢查點抑製劑正在進行臨床試驗。近年來，國家和地方制定臨床實踐指南，以規範這些有效的新療法的使用。

儘管如此，中國在某些領域仍是滯後的，包括新葯的開發等。此外，國內許多新型抗癌藥物都是對已經上市或正在進行研究的藥物進行結構改良，少見創新設計。

未來發展方向是多樣的，醫藥行業應把重點從一般代理轉變為開拓型企業的發展。新技術如NGS和液體活檢ctDNA，是促進創新型生物標誌物驅動臨床試驗了的有效途徑，特別是對那些癌症相關基因遺傳變異罕見的患者。還應該更加關注導致抗EGFR和ALK TKIs的作用機制，以及可以克服這種阻力藥物。更多關於包括檢查點抑製劑和過繼性細胞治療在內的免疫治療的平行研究仍需進一步探索。最後，發展臨床生物標記共診斷和標準化生物標誌物檢測應成為重點。

眾所周知，要改進本土公司的藥物研發，以及這些公司的競爭力，需要付出很大努力。中國政府的政策鼓勵新葯創新研發和培育初創公司。受美國前總統奧巴馬倡導的精準醫學和前副總統拜登啟動的癌症登月計劃的影響，中國發起了一系列國家科技計劃激勵研發腫瘤學精準醫學項目。

為了進一步推動腫瘤學正確向前發展，所有利益相關者，包括政府、研究者、製藥公司、創新生物技術公司、病人和為病人謀益者都應該聚集在一起，共同應用資源，只有這樣，我們才能給最需要的病人帶來最合適的藥物。

參考文獻

1. T. S. Mok et al., N. Engl. J Med. 361, 947–57 (2009).

2. J. C. Yang et al., Lancet Oncol. 16, 830–838 (2015).

3. J. C. Yang et al., Lancet Oncol. 16, 141–151 (2015).

4. Y. L. Wu et al., Lancet Oncol. 15, 213–222 (2014).

5. T. S. Mok, Y. L. Wu, V. A. Papadimitrakopoulou, N. Engl. J.Med. 376, (1993).

6. B. J. Solomon et al., N. Engl. J. Med. 371, 2167–2177 (2014).

7. J. J. Yang et al., Clin. Cancer Res. 20, 1383–1392 (2014).

8. D. S. Ettinger et al., J. Natl. Compr. Canc. Netw. 15, 504–535(2017).

9. 「NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology,」 NationalComprehensive Cancer Institute; available at https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/f_guidelines.asp#nscl.

10. S. Su, Y. L. Wu, J. Hematol. Oncol. 10, 147 (2017).

11. N. B. Leighl et al., J. Clin. Oncol. 32, 3673–3679 (2014).

12. S. Y. Liu, Y. L. Wu, J. Hematol. Oncol. 10, 136 (2017).

13. F. R. Hirsch et al., Lancet 389, 299–311 (2016).

14. F. R. Hirsch et al., J. Thorac. Oncol. 12, 208–222 (2016).

·END ·

喜歡這篇文章嗎？立刻分享出去讓更多人知道吧！