吃美了？長胖了？後悔了？該吃吃該喝喝就是不長肉的減肥藥is coming｜奇點吃撐了

每逢佳節胖三斤，但這又能怪誰，還不是因為好吃的太多了。面對美食的誘惑，不吃，實在是「暴殄天物」，而選擇吃的話，又會「一不小心」長胖。而長胖的可怕之處就在於，變胖容易變瘦難。

據說，減肥界流傳著兩種絕對科學有效的減肥秘籍——少吃和多動，然而當今能做到這兩點的人，則是少之又少。奇點糕作為一隻吃貨，也一直在想能不能有一種辦法，既能控制肥肉堆積，又不影響對美食的攝入。尤其是隨著春節的到來，這種想法愈加強烈。

2018年年初，來自德克薩斯大學加爾維斯頓醫學分部（UTMB）的研究人員，還真的找到了這麼一種神奇的抗肥胖藥物，能夠抑制脂肪堆積，而且不會抑制食慾。動物實驗研究表明，這種藥物通過增加脂肪細胞的代謝，選擇性地收縮多餘的脂肪，並且顯著降低肥胖小鼠的體重和血液膽固醇水平，而不會影響食物攝入量[1]。

不讓吃好吃的，還過什麼年吶

必須要強調的是，奇點糕不厭其煩地叨叨「減肥」話題，真心不是嫌棄什麼「美醜」的問題，而是因為肥胖這種疾病，真的真的會對健康造成嚴重的不良影響。

據統計，目前全世界已經有19億人被列為超重，其中6億肥胖患者。不僅如此，有充足的科學研究證實，脂肪過多是包括2型糖尿病、心血管疾病、炎症、中風、非酒精性脂肪肝以及癌症（如結直腸癌、乳腺癌、腎癌、前列腺癌）在內眾多疾病的主要風險因素，全球每年至少有280萬人的死亡可歸咎於超重或肥胖[2]！

這麼看來，大家能明白奇點糕苦口婆心講減肥，真的是為他（wo）們的健康考慮了吧。

但正如前面所說，包括飲食和鍛煉在內生活方式的改變，是最有助於逆轉肥胖和改善慢性疾病的辦法，但想要讓大家做到這一點難度不是一般的大（要是能堅持做到這些改變，早幹嘛去了。。）。那麼除了節食和運動之外，有沒有什麼其它更容易實現的減肥方法嗎？比如神奇小藥丸之類的。

理論上，是存在肥胖症的藥理學治療方法的，比如通過藥物抑制下丘腦的食慾，比如通過一些激素促進脂肪直接分解或抑制脂肪合成，但不幸的是，目前大多數批准上市的抗肥胖藥物，僅具有適度的功效，甚至會產生嚴重的副作用（例如心血管風險、中樞神經系統效應），更不提朋友圈或某寶上的那些「三無」減肥神葯了。

因此，尋找更有效的藥物干預措施以改善甚至逆轉肥胖及其合併症，已經成為科學研究的熱門領域。這其中就不得不說煙醯胺-N-甲基轉移酶（NNMT）。

NNMT是一種胞質酶，在調節細胞能量穩態方面發揮重要作用[3]。在肥胖和糖尿病小鼠的白色脂肪組織（WAT）中NNMT的表達被上調，而且在飲食誘導的肥胖小鼠中，白色脂肪組織中NNMT活性顯著高於棕色脂肪組織、肝臟和肺部組織[4]。此外，NNMT反應產物1-甲基煙醯胺（1-MNA）的血漿水平與脂肪NNMT表達、個體體重指數（BMI）和腰圍在臨床上密切有關[5]。

更有趣的是有研究表明，減少小鼠脂肪NNMT的表達，即使飼餵高脂飲食也不會導致小鼠肥胖[6]。NNMT也就無疑成為了治療肥胖和相關T2D的新型作用靶點。

按照本次研究論文通訊作者、UTMB副教授Stanley Watowich的說法，「隨著脂肪細胞變得越來越大，它們開始過度表達一種蛋白質，這種蛋白質作為一種代謝抑製劑，會減緩脂肪細胞的新陳代謝，使得這些細胞更難燃燒積累的脂肪。」

但是有了靶點，只是完成了八字第一撇，總不能為了像做實驗一樣，動不動就把NNMT相關基因敲除了吧。真正萬里長征的開始，就是尋找有效的NNMT小分子抑製劑。

基於靶點結構特徵，研究人員通過設計並篩選出了三種選擇性和膜滲透性NNMT抑製劑5-氨基-1MQ、7-氨基-1MQ和2,3-二氨基-1MQ。為了驗證這些化合物的效果如何，研究人員在前脂肪細胞和脂肪細胞中使用5-氨基-IMQ（30μM濃度）處理，結果發現能夠顯著降低細胞內1-MNA的水平。

NNMT抑製劑對細胞內煙醯胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)補救途徑和蛋氨酸循環代謝產物的影響

接下來，研究人員通過對小鼠進行高脂肪飲食餵養，直到他們都變成大胖子，然後接受藥物或安慰劑治療。在治療10天後，研究人員發現，接受實際藥物治療的肥胖小鼠體重減輕了超過7％，白色脂肪組織的質量和細胞大小比安慰劑組下降了30％。

此外，藥物治療的小鼠中血液膽固醇降低至正常水平，類似於非肥胖小鼠。相反，安慰劑治療的小鼠在整個研究過程中繼續累積白色脂肪並增加體重（畢竟吃的是高脂飲食）。

關鍵是，在整個研究期間，藥物治療組和安慰劑組中的小鼠消耗相同量的食物，這一方面表明NNMT抑製劑沒有影響到小鼠的食慾，另一方面表明小鼠吃胖之後又減肥成功，並不歸功於節食。

NNMT抑製劑導致高脂飲食肥胖小鼠的體重減輕和脂肪組織減少（a，體重變化對比；b，攝食變化對比；c，脂肪組織變化對比）

UTMB生物化學和分子生物學研究科學家、論文第一作者Harshini Neelakantan表示[7]：「阻斷脂肪細胞中NNMT的作用，提供了一種創新的特異性機制來增加細胞的新陳代謝，減少白色脂肪的沉積，從而從根本上治療肥胖症和相關代謝疾病。這些最初的實驗結果令人鼓舞，並支持這種新的更有效的對付代謝性疾病方法的進一步發展。」

說了這麼多，奇點糕表示飯局趕緊接著約，畢竟唯良辰美景不可辜負，過年的美食都不吃更待何時。（可能有人要說了，這剛進行到小鼠實驗的葯，得等到猴年馬月才能上市啊！奇點糕覺得我們不用著急，一方面急也沒用，另一方面，對於這麼掙錢的減肥藥，葯企比我們更著急上市。。）

參考資料：

[1]Neelakantan H, Vance V, Wetzel M D, et al. Selective and membrane-permeable small molecule inhibitors of nicotinamide N-methyltransferase reverse high fat diet-induced obesity in mice[J]. Biochemical pharmacology, 2018, 147: 141-152.

[2]http://www.who.int/features/factfiles/obesity/en/

[3]Pissios P. Nicotinamide N-Methyltransferase: More Than a Vitamin B3 Clearance Enzyme[J]. Trends in Endocrinology & Metabolism, 2017.

[4]Rudolphi B, Zapp B, Kraus N A, et al. Body weight predicts Nicotinamide N-Methyltransferase activity in mouse fat[J]. Endocrine research, 2017: 1-9.

[5]Kannt A, Pfenninger A, Teichert L, et al. Association of nicotinamide-N-methyltransferase mRNA expression in human adipose tissue and the plasma concentration of its product, 1-methylnicotinamide, with insulin resistance[J]. Diabetologia, 2015, 58(4): 799-808.

[6]Kraus D, Yang Q, Kong D, et al. Nicotinamide N-methyltransferase knockdown protects against diet-induced obesity[J]. Nature, 2014, 508(7495): 258-262.

[7] https://www.utmb.edu/newsroom/article11716.aspx

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