測下這個，也許很快就能預測孕早期流產

在臨床確認的妊娠中，有15%會發生流產[1]。在這些流產的案例中，有超過50%與母嬰免疫耐受功能缺陷有關[2]。

「母嬰免疫耐受功能缺陷」是什麼？能造成這麼高比例的流產！？有什麼應對的措施嗎？不久前，來自復旦大學醫學院的杜美蓉團隊，在《科學·信號》（Science Signaling）雜誌上發表了一篇研究文章，揭示了一種免疫蛋白表達和早期流產之間的關係[3]。

「母嬰免疫耐受功能缺陷」

嬰兒的基因，有一半來自母親，另一半來自父親。換句話說，對母親的身體而言，胎兒的一半基因是不屬於自己的異源基因。所以每一次順利的妊娠，差不多可以看作是一次成功的異源移植。

既然是外來「入侵」的，自然就容易受到自身免疫系統的攻擊和排斥。所以在妊娠的過程當中，母親的身體需要進行複雜的調控來獲得免疫耐受，維持妊娠的正常進行。這期間一旦母嬰之間的免疫耐受受到干擾，就會出現各種各樣的妊娠併發症——自然流產是其中最常見的一種。

一旦發生過自然流產，此後習慣性流產的風險也會提高，而且依靠現有的檢查技術（無論是hCG、孕酮還是B超）很難確定病因，所以醫生也難以進行預測或干預[4]。所以，搞清楚母嬰免疫耐受功能缺陷的原因，從源頭控制可能出現的風險就成了科學家們著力研究的課題。

在母體免疫系統的多種機制研究中，自然殺傷細胞引起了人們的注意。這是一種先天性免疫淋巴細胞，有高度的功能分化性，在妊娠過程中具有多種調節作用。比如在妊娠時，子宮裡蛻膜組織中的自然殺傷細胞含量就會顯著增加。而蛻膜組織，對妊娠的建立和維持至關重要[5-8]。

復旦大學的研究就發現，自然殺傷細胞中的Tim-3蛋白對早期妊娠有潛在的保護作用！

Tim-3的全名是「T細胞免疫球蛋白及黏蛋白域蛋白-3」。Tim-3有一個配體叫Gal-9。這些名字不重要，重要的是，Gal-9-Tim-3信號通路有重要的免疫調節作用，可以促進免疫耐受[9-11]。在之前的研究中，人們就知道，Tim-3可以抑制異源移植的排異，提高異源皮膚移植的成活率[12]。那麼，Tim-3在早期妊娠中有用嗎？

這就是復旦大學的研究不久前證明的事情。杜美蓉和同事們研究了正常妊娠女性的血液、發生早期妊娠習慣性流產女性的血液，還建立了懷孕及流產的小鼠模型。他們發現：

對於習慣性流產的患者來說，自然殺傷細胞表面的Tim-3表達有所減少，所以血液中受到Tim-3信號刺激的自然殺傷細胞產生的抗炎細胞激酶也較少。簡單說，就是免疫系統受到了抑制，變溫和了，不那麼愛打了。

對於早期流產或著自然殺傷細胞功能有缺陷的小鼠，移植受到Tim-3信號刺激的自然殺傷細胞，就能減少它們的流產率，而移植沒有被Tim-3信號刺激的自然殺傷細胞就沒有效果。

數據表明，或許，醫生們可以檢測孕婦血液受到Tim-3信號刺激的自然殺傷細胞，並以此作為一個可靠的指標，預測習慣性流產是否會發生等情況。

編輯：明天

參考文獻：

1. B. Christiansen, R. Steffensen, H. S. Nielsen, K. Varming, Multifactorial etiology of recurrent miscarriage and its scientific and clinical implications. Gynecol. Obstet. Invest. 66, 257–267 (2008).

2. E. C. Larsen, O. B. Christiansen, A. M. Kolte, N. Macklon, New insights into mechanisms behind miscarriage. BMC Med. 11, 154 (2013).

3. Li Y, Zhang J, Zhang D, et al. Tim-3 signaling in peripheral NK cells promotes maternal-fetal immune tolerance and alleviates pregnancy loss. Sci Signal. 2017;10(498)

4. S. Seshadri, S. K. Sunkara, Natural killer cells in female infertility and recurrent miscarriage: A systematic review and meta-analysis. Hum. Reprod. Update 20, 429–438 (2014).

5. C. Carlino, H. Stabile, S. Morrone, R. Bulla, A. Soriani, C. Agostinis, F. Bossi, C. Mocci,

6. F. Sarazani, F. Tedesco, A. Santoni, A. Gismondi, Recruitment of circulating NK cells through decidual tissues: A possible mechanism controlling NK cell accumulation in the uterus during early pregnancy. Blood 111, 3108–3115 (2008).

7. J. Kieckbusch, L. M. Gaynor, A. Moffett, F. Colucci, MHC-dependent inhibition of uterine NK cells impedes fetal growth and decidual vascular remodelling. Nat. Commun. 5, 3359 (2014).

8. P. Vacca, M. C. Mingari, L. Moretta, Natural killer cells in human pregnancy. J. Reprod. Immunol. 97, 14–19 (2013).

9. T. Flecken, P. Sarobe, Tim-3 expression in tumour-associated macrophages: A new player in HCC progression. Gut 64, 1502–1503 (2015).

10. S. Koyama, E. A. Akbay, Y. Y. Li, G. S. Herter-Sprie, K. A. Buczkowski, W. G. Richards, L. Gandhi, A. J. Redig, S. J. Rodig, H. Asahina, R. E. Jones, M. M. Kulkarni, M. Kuraguchi, S. Palakurthi, P. E. Fecci, B. E. Johnson, P. A. Janne, J. A. Engelman, S. P. Gangadharan, D. B. Costa, G. J. Freeman, R. Bueno, F. S. Hodi, G. Dranoff, K.-K. Wong, P. S. Hammerman, Adaptive resistance to therapeutic PD-1 blockade is associated with upregulation of alternative immune checkpoints. Nat. Commun. 7, 10501 (2016).

11. B. L. Phong, L. Avery, T. L. Sumpter, J. V. Gorman, S. C. Watkins, J. D. Colgan, L. P. Kane, Tim-3 enhances FceRI-proximal signaling to modulate mast cell activation. J. Exp. Med. 212, 2289–2304 (2015).

12. F. Wang, W. He, J. Yuan, K. Wu, H. Zhou, W. Zhang, Z. K. Chen, Activation of Tim-3Galectin-9 pathway improves survival of fully allogeneic skin grafts. Transpl. Immunol. 19, 12–19 (2008).

來源：果殼科學人

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