可喜！發現T細胞發育「破冰」關鍵蛋白！有望開發新療法！

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TCF-1蛋白就像一艘破冰船，最初打開冰層（凝結的封閉的染色質），並為其他船隻（其他轉錄因子的後期工作）保留一條通道，以通過現在開放的通道（解開染色質）。

幾乎人體內所有細胞都具有相同的DNA序列，但卻有200多種不同大小，形狀和化學成分的細胞類型。 決定基因組的哪些部分被轉錄以產生蛋白質，哪些被沉默是由稱為轉錄因子的蛋白質所決定的。 這些轉錄是通過調節可提供不同的延伸DNA鏈實現的，而不是被埋在緊密捲曲染色體中的DNA產生的。

賓夕法尼亞大學佩雷爾曼醫學院的研究人員在本周闡述了一種名為TCF-1的轉錄因子，其在靶向濃縮染色質和調節T細胞發育基因組序列中起到關鍵作用。 TCF-1與染色質之間的新聯繫將有助於開發和使用用以治療癌症，自身免疫性疾病和傳染病中的T細胞命運的新療法。

高級作者兼遺傳學助理教授Golnaz Vahedi博士領導了一個多學科團隊，將計算和實驗方法相結合，以加強對免疫細胞基因調控的理解。她將TCF-1比作破冰船，最初打開冰層（凝結的封閉的染色質），並為其他船舶（其他轉錄因子的開發後期工作）保留一條通道，以便通過現在開放的通道（解開染色質）。 TCF-1蛋白最終打開染色質，使得DNA可以被讀取以製造蛋白質，並且它還保持染色質開放，使得隨後的因子可以獲得DNA以製造蛋白質，從而引導成熟的T細胞達到其最終特性。

雖然TCF-1在T細胞中的重要性已知25年以上，但該蛋白質控制T細胞同一性的機制仍不清楚。 該研究小組在8個T細胞發育階段產生了開放和閉合區域，並且在基因組上的區域中發現了轉錄因子TCF-1，這些區域在DNA轉錄的最早階段是開放的。「我們的實驗室有興趣了解如何建立T細胞身份，」Vahedi說 「我們選擇研究T細胞，因為它們在巡視身體以清除細菌和癌細胞等其他危險方面發揮著至關重要的作用」。

他們通過在小鼠模型中刪除TCF-1來明確其作用，發現在這些模型中大多數開放位點已關閉，使其他轉錄因子無法進入緊密纏繞的染色質。 另一方面，當他們將TCF-1添加到一種常見的皮膚細胞中時，它通過「破冰」作用去除緊固的化學基團，打開了DNA的封閉區域。細長的成纖維細胞被重新編製以形成更多的T細胞樣的形狀，並且在這些皮膚細胞中也表達了數百個T細胞基因。

使用計算機和表觀基因組學方法，研究小組發現TCF-1在個體T細胞染色質上的表現類似。 由於許多細胞之間的一致性，他們得出結論認為TCF-1控制的T細胞周期對於確定細胞將變成何種基本重要。Vahedi說：「我們闡明了TCF-1如何通過靶向封閉染色質並確定發育中T細胞的特性來控制T細胞周期。TCF-1是許多免疫學和腫瘤學研究的重點，尤其是那些涉及檢查點抑製劑和患病免疫細胞的研究。我們認為TCF-1的"破冰"能力可以有選擇地用於重置"舊"T細胞到一個"年輕"的狀態，以便他們可以再次與侵略者作戰」。

參考文獻："Icebreaker" protein opens genome for T cell development, researchers find.

Provided by Perelman School of Medicine at the University of Pennsylvania.

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