二甲雙胍 4 大爭議

說起二甲雙胍，相信大家的第一個反應都是：神葯！降糖、減重、預防糖尿病、保護心血管等[1]，正所謂「人中呂布，馬中赤兔，葯中玉露，真神葯也」。然而以上內容，今天都不講，我們今天來講一講二甲雙胍臨床應用中頗具爭議的 4 點。

傷肝腎？

肝腎功能異常用法有講究。

二甲雙胍口服後主要由小腸吸收，在體內不經肝臟代謝，主要以原形經腎隨尿液排出。二甲雙胍本身並無肝腎毒性，肝腎功能正常者，可以使用。但肝腎功能異常是二甲雙胍相關性乳酸酸中毒的危險因素[16]。

《2016 版二甲雙胍臨床應用專家共識》[1]對於肝腎功能異常者，給出以下用藥意見：

1. 肝功能不全者：

（1）二甲雙胍無肝臟毒性；

（2）肝臟功能不全者臨床應用資料較少，建議：

血清轉氨酶輕度升高密切監測肝功能，

血清轉氨酶超過３倍正常上限者禁用，

嚴重肝功能不全者禁用。

2. 腎功能不全者：

（1）二甲雙胍無腎毒性，甚至有報道提示，二甲雙胍有腎臟保護作用；

（2）僅依據蛋白尿停用二甲雙胍缺乏依據，建議根據 eGFR 水平調整劑量：

eGFR ≥ 60 ml/（min·1.73m2）無需調整劑量；

45 ml/（min·1.73m2）≤ eGFR ≤ 59 ml/（min·1.73m2）減量；

eGFR ≤ 45 ml/（min·1.73m2）禁用；

2015 年 ADA/EASD 立場，建議放寬至 eGFR ≤ 30 ml/（min·1.73m2）禁用。若在 [30,45] 區間使用，要減量並停用治療噁心、嘔吐及脫水的藥物[17]。（注意：第 點是國內共識建議，第 點是國外指南推薦內容。）

禁用於慢性心力衰竭？

用不用看國籍。

至今筆者所在醫院還保留著二甲雙胍用於心力衰竭患者而被醫保扣費的記錄，並作為反面教材，警示眾人（醫保扣費一般依據藥品說明書）。然而有研究表明：二甲雙胍本身不會引起心力衰竭，也不會對心力衰竭患者造成不利影響[18]。

隨著醫學發展，歐洲已經刪除了二甲雙胍藥品說明書中慢性心力衰竭的禁忌證。但國內共識依然將需要藥物治療的充血性心力衰竭列為二甲雙胍的禁忌證。

造影停雙胍，雙胍不造影？

讓腎功能來說話。

二甲雙胍藥品說明書指出：行碘造影劑造影者，應暫停使用本品，因其可能導致急性腎功能改變。如前文所述，二甲雙胍本身並沒有腎毒性，國內共識也稍微放寬了這一限制[1]：

1. 腎功能正常患者可不必停用二甲雙胍，但是造影后至少停用 48 h 並複查腎功能正常後方可續用；

2. 腎功能異常者造影前 48 h 停用二甲雙胍，造影后至少停葯 48 h 複查腎功能正常可續用。

引起乳酸性酸中毒？

最擔心卻最無直接相關性。

雙胍類藥物有苯乙雙胍和二甲雙胍，前者因為乳酸性酸中毒已停用。二甲雙胍的分子作用機制尚未完全闡明，有研究表明二甲雙胍可以從分子水平上促進乳酸生成，抑制乳酸轉化[2] [3] [4]，因此理論上二甲雙胍也可能導致乳酸酸中毒。

基於職業習慣的嚴謹，乳酸性酸中毒一直是醫師處方二甲雙胍時慎重考慮的問題。這並不是沒有道理，因為二甲雙胍相關性乳酸酸中毒死亡率相當高，可高達 30%~50%[5]。但是死亡率高並不代表發生率高，二甲雙胍相關性乳酸中毒也不等同於二甲雙胍致乳酸酸中毒。

有點詭辯的意思，來看看循證醫學怎麼說。

事實上，目前為止，沒有確切的證據支持二甲雙胍與乳酸酸中毒存在相關性。

一項 COSMIC 研究表明：二甲雙胍引起乳酸酸中毒的發生率和其他降糖治療相比，並無顯著差異（I 級）[6]。

薈萃分析表明，二甲雙胍用於腎功能正常患者不增加乳酸酸中毒風險，發生乳酸酸中毒的概率不高於其他降糖藥物[7]。

Salpeter S 等[8]薈萃分析了 206 項前瞻比較性和觀察性隊列研究 , 結果顯示二甲雙胍組與對照組在血乳酸濃度 、乳酸酸中毒發病率上無統計學差異 , 未能提示二甲雙胍組與乳酸酸中毒存在相關性 。

Holstein A 等回顧性分析研究發現服用二甲雙胍與未服者相比，乳酸酸中毒的發生率無統計學差異[9]。

LimVC 等[10]分析一組亞洲 2 型糖尿病患者二甲雙胍使用情況，結果提示未發現二甲雙胍日用量、血乳酸水平以及腎小球濾過率存在相關性。

總之一句話：二甲雙胍藥物本身與乳酸酸中毒沒有半毛錢關係。

這一結論與專家共識相一致：尚無確切的證據支持二甲雙胍的使用與乳酸酸中毒有關。同時專家共識還指出：肝腎功能正常者長期應用並不增加中毒風險。

然而說這麼多沒用，事實上臨床確有二甲雙胍相關乳酸酸中毒的報道[11] [12] [13] [14]。甚至FDA 統計出其乳酸酸中毒的發生率約為5/100000[15]。

相信大家在臨床可能會遇到這樣的情況：指南說的再好，循證證據再足，總感覺是別人家的「聖經」，不符合國情院情病情。難道循證醫學不靈，共識都在胡說？

其實並沒有。無論是 FDA 還是其他的報道，所有二甲雙胍相關性乳酸酸中毒的患者都存在至少一個誘發危險因素：腎損傷、充血性心力衰竭或其他誘發低氧血症或急性腎衰竭的情況，比如酗酒、敗血症、急性肝功能失代償、心梗或休克。因此大多數學者認為在高危因素存在情況下，二甲雙胍可引起乳酸酸中毒[16]。

有趣的是，雖然多數學者認為危險因素的存在可增加二甲雙胍相關乳酸酸中毒的風險，但臨床上亦見事前存在多重危險因素而二甲雙胍相關乳酸酸中毒發生率與對照組無差異的報道[8] [9]。有學者指出這可能是因為二甲雙胍相關性乳酸酸中毒發生率很低，無法統計足夠的樣本量。

綜上可以得出以下結論：

1. 二甲雙胍藥物不會導致乳酸酸中毒；肝、腎功能正常者長期應用並不增加乳酸酸中毒風險。

2. 二甲雙胍發生乳酸酸中毒的概率極低；

3. 二甲雙胍相關性乳酸酸中毒情況確實存在；一般認為存在高危因素，二甲雙胍可引起乳酸酸中毒，但仍需要進一步的證實。

臨床實踐

《2016 版二甲雙胍臨床應用專家共識》指出：若無禁忌證和不耐受， 二甲雙胍是治療 2 型糖尿病的首選藥物和全程藥物（證據等級 A 級）。

但臨床上使用二甲雙胍時往往過於謹慎，僅根據蛋白尿或者輕微肝功能異常或所有行造影檢查者拒用或停用。

總結二甲雙胍臨床應用原則——膽大心細。注意排查高危因素，對無高危因素者放心應用，還二甲雙胍治療 2 型糖尿病的「大哥地位」。

首發 | 臨床用藥

編輯 | 紫煙 玥廷

題圖 | shutterstock.com

參考文獻：

[1] 母以明等 二甲雙胍臨床應用專家共識（2016 版）中國糖尿病雜誌 2016，10（24），871-884.

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[15] 馬丁代爾藥物大典

[16] 吳曉松, 陳文平, 馮 烈，二甲雙胍與造影劑腎病及乳酸酸中毒的關係，今日藥學，2010.5（20）,4-6.

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